Brosk-hårhypoplasisyndromet

Sjukdom/tillstånd

Brosk-hårhypoplasisyndromet kännetecknas av kortväxthet, tunt och glest hår, immunbrist, blodbrist (anemi), och ökad risk för elakartade tumörer (cancer). Syndromet ingår i gruppen ribosomala sjukdomar. Dessa sjukdomar kännetecknas av att cellernas ribosomer inte fungerar som de ska. Ribosomerna är små strukturer i cellerna som fungerar som cellens maskineri för tillverkning av kroppens olika proteiner.

Barn som föds med brosk-hårhypoplasisyndromet är ofta kortare än förväntat när de föds och fortsätter sedan att växa långsamt. Huvudhår och kroppshår har ett avvikande utseende och är glesare än normalt. Till syndromet hör även skelettavvikelser. Immunbristen kan medföra allvarliga infektioner av olika slag. Syndromet kan också ge upphov till blodbrist, cancer i lymfkörtlar och hud samt avsaknad av nerver i en del av tjocktarmen (Hirschsprungs sjukdom).

Behandlingen består av immunglobulin och ibland hematopoetisk stamcellstransplantation. Anpassningar av miljön både i hemmet och i skolan eller på arbetsplatsen kan behövas på grund av kortväxtheten. Barn med syndromet som också har Hirschsprungs sjukdom opereras.

Brosk-hårhypoplasisyndromet beskrevs första gången 1965 av den amerikanske genetikern Victor McKusick som noterade en hög förekomst av syndromet bland amishbefolkningen i USA och Kanada. Amish lever som en isolerad del av den amerikanska befolkningen efter att ha utvandrat från Europa på 1700-talet. Omfattande forskning om sjukdomen har gjorts i Finland av en forskargrupp ledd av professor Outi Mäkitie.

Exempel på andra ribosomala sjukdomar är Shwachmans syndrom, Diamond Blackfans syndrom och Treacher Collins syndrom. Särskilt informationsmaterial om dessa sjukdomar finns i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd.

• Diamond Blackfans syndrom
• Shwachmans syndrom
• Treacher Collins syndrom

Förekomst

Den högsta förekomsten av sjukdomen finns hos amishbefolkningen, där uppskattningsvis 150 av 100 000 nyfödda har brosk-hårhypoplasisyndromet. Även i Finland är syndromet vanligare än i de flesta andra länder och finns hos cirka 4 av 100 000 nyfödda. Antalet personer i Sverige med syndromet uppskattas till högst ett 10-tal personer, varav många har sitt ursprung från Finland.

Orsak

I cellkärnan finns DNA (deoxyribonukleinsyra) som består av två hoptvinnade strängar uppbyggda av fyra olika kvävebaser: adenin (A), quanin (G), cytosin (C) och tymin (T). Kvävebasernas ordningsföljd (sekvens) utgör den genetiska informationen och går att avläsa som en kod. En viss sekvens av baser bildar en byggbeskrivning för tillverkningen av ett specifikt protein. Denna unika beskrivning kallas för en gen. Genens kod kan översättas (transkriberas) till en RNA-molekyl, varvid en kopia av genen tillverkas. Kopian kallas budbärar-RNA (messenger RNA=mRNA) och bär informationen om proteinets uppbyggnad till ribosomen. Ribosomerna fungerar som cellernas proteinfabriker och finns i cellkärnan, i cytoplasman och i mitokondrierna. I ribosomerna sätts aminosyror samman och proteiner bildas. En annan form av RNA, transport-RNA (tRNA), transporterar aminosyrorna till ribosomerna för att tillverkningen av proteiner ska fungera.

Brosk-hårhypoplasisyndromet orsakas av en förändring (mutation) i genen RMRP på kromosom 9 (9p13.3). RMRP är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet mitokondriellt RNA-processande endoribonukleas. Proteinet har en viktig roll i bildningen av ribosomerna. Man kan ännu (2016) inte förklara varför just skelettet och blodsystemet särskilt drabbas vid ribosomala sjukdomar.

Till brosk-hårhypoplasisyndromet hör också varierande grad av immunbrist. Den kan vara alltifrån svår, liknande svår kombinerad immunbrist, till att vara mycket lindrig. Varför graden av immunbrist är så varierande mellan olika personer med syndromet finns det ännu (2016) inte kunskap om.

Svår kombinerad immunbrist

Många olika mutationer i RMRP förekommer, men 30 till 50 procent av alla med syndromet har en specifik mutation (c.70A>G). Det är denna mutation som förekommer hos amishbefolkningen och i Finland och också den som är vanligast i Sverige.

Immunsystemet

Immunförsvaret är ett specialiserat och komplicerat system med en mängd olika uppgifter, som att försvara oss mot bakterier, virus och andra främmande ämnen. Man brukar skilja på det medfödda och det adaptiva immunförsvaret. Dessutom finns det en rad naturliga mekanismer av betydelse.

Naturliga mekanismer

De naturliga mekanismerna utgörs av ett allmänt skydd mot främmande ämnen. Hit hör bland annat huden, slemhinnorna och den sura miljön i magsäcken. Förenklat kan de ses som en vägg eller barriär som försvårar för smittämnena att komma in i kroppen. När denna barriär är skadad uppstår en ökad risk för infektioner.

Medfödda immunförsvaret

Det medfödda immunförsvaret består av många olika proteiner och vissa vita blodkroppar, som fagocyter (olika typer av ätarceller, till exempel neutrofila granulocyter) och NK-celler (naturliga mördarceller). På sin yta bär fagocyterna receptorer som känner igen mönster vilka är typiska för olika smittämnen. Dessa kan sedan tas om hand och dödas av fagocyterna. Alla celler har liknande receptorer som kan känna igen både främmande och kroppsegna skadliga ämnen. Neutrofila granulocyter bildas i benmärgen för att sedan finnas i blodbanan och ute i vävnaderna. Benägenheten att få infektioner ökar ju lägre antalet neutrofila granulocyter är.

Adaptiva försvaret 

Det adaptiva försvaret samverkar med det medfödda. Varje främmande ämne blir unikt igenkänt och angrips av en speciell försvarare, som kan döda just det ämnet. Att försvaret är adaptivt innebär att det är anpassningsbart och lär sig att känna igen smittämnen när det senare stöter på det och därmed blir mer effektivt.

Två typer av vita blodkroppar, B-celler och T-celler, spelar en nyckelroll i det adaptiva försvaret. Dessa celler kallas även B-lymfocyter och T-lymfocyter och bildas av blodstamceller i benmärgen. B-cellernas uppgift i immunförsvaret är att skapa antikroppar, som binder till smittämnet och aktiverar fagocyter, som förstör det. T-celler finns av många olika sorter med olika funktioner. T-hjälparceller kan aktivera B-celler så att dessa bildar antikroppar. Andra, till exempel T-mördarceller, kan attackera virusinfekterade celler och släppa ut signalämnen (cytokiner) som attraherar fagocyter till virusinfekterade celler. T-cellerna har också den viktiga uppgiften att reglera immunförsvaret, vilket innebär att de bestämmer när kroppen ska försvara sig och mot vad och när en immunreaktion ska avslutas. Även dessa blodkroppar har, liksom neutrofila granulocyter, sitt ursprung i blodstamceller i benmärgen. Vid brosk-hårhypoplasisyndromet är det framför allt T-cellernas funktion som drabbas.

Ärftlighet

Syndromet nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Syndromet kan ge symtom från många organ i kroppen. Skelettet är avvikande med oproportionerligt korta armar och ben, håret är tunt och glest, benmärgen är påverkad med blodbrist (anemi) och brist på neutrofila vita blodkroppar (neutropeni) som följd. Till brosk-hårhypoplasisyndromet hör också immunbrist och en ökad risk för tumörsjukdomar, särskilt leukemi och lymfom. Symtomen varierar ofta i svårighetsgrad inom samma familj. Någon kan ha en typisk sjukdomsbild med påverkan på skelett och hår, medan andra familjemedlemmar i det närmaste kan sakna tecken på syndromet.

Kortväxthet och skelett

Redan vid födseln går det för det mesta att se att barnet är kortare än förväntat och att armar och ben är korta i förhållande till huvud och bål (short limbed dwarfism). Tillväxtrubbningen har startat redan under fosterutvecklingen, och barnet fortsätter sedan att växa långsamt. Armar och ben kommer att vara oproportionellt korta i förhållande till resten av kroppen, medan huvudomfånget är normalt. Som vuxna uppnår personer med brosk-hårhypoplasisyndromet en slutlängd av 104 till 149 centimeter. Medellängden för kvinnor är 123 cm och för män 131 centimeter. Personer med den längsta slutlängden har mer normala kroppsproportioner. De barn som är kortast vid födseln har ofta svårare och fler symtom än de med nära normal födelselängd.

Andra skelettförändringar som förekommer är avvikelser i armbågslederna som ger begränsad sträckförmåga (extensionsdefekt), markerad svank (lordos) i ländryggen och onormal ryggradskrök (skolios). Även avvikelser i bröstkorgens form förekommer. Den kan vara smal och trång med framträdande bröstben.

Hår

Såväl huvudhår som kroppshår, till exempel ögonbryn, är glest och silkestunt. Några få personer med brosk-hårhypoplasisyndromet har normalt hår.

Immunbrist

Nästan alla med syndromet har brist på T-celler. Trots detta har bara ungefär hälften ökad risk för infektioner. Särskilt vattkoppsinfektioner kan ha ett allvarligt förlopp. Hos en del är också B-cellsfunktionen påverkad och infektionsbilden blir då lik den vid svår kombinerad immunbrist, med livshotande infektioner orsakade av virus, svamp och bakterier redan under första levnadsåret. Barnen kan ha en sjukdomsbild som liknar den vid svår kombinerad immunbrist men utan att de har de karaktäristiska skelettförändringarna och kortväxtheten som är typiskt för brosk-hårhypoplasisyndromet.

Andra symtom

Blodbrist (anemi) och brist på vissa vita blodkroppar (neutropeni) förekommer. I många fall är orsaken autoimmun, vilket betyder att immunförsvaret är riktat mot kroppens egna vävnader.

Personer med brosk-hårhypoplasisyndromet har en ökad risk för lymfkörtelcancer (lymfom) och hudcancer.

Vid syndromet finns också en ökad förekomst av Hirschsprungs sjukdom, vilket innebär medfödd avsaknad av nerver i ett avsnitt av tjocktarmen. Det leder till att tarmväggarna ovanför det tarmavsnitt som saknar nervförsörjning blir förslappade och utspända (megakolon), med svår förstoppning som följd. I svåra fall kan det medföra undernäring och risk för inflammation i tarmen. Ibland kan även större delen av tunn- och tjocktarmen drabbas, och det förekommer att det saknas nerver i hela mag-tarmkanalen.

Sjukdomen innebär även en ökad risk att utveckla lungskada med säckformiga utvidgningar av de fina luftrören (bronkiektasier), oavsett om man har många infektioner eller inte. Bronkiektasier gör att det samlas slem som är svårt att hosta upp och därför ofta leder till infektioner.

Diagnostik

Kroppsproportionen med korta extremiteter i förhållande till kroppen ger redan vid födseln misstanke om skelettdysplasi. Flera hundra olika sådana sjukdomar finns, och det är viktigt att ha brosk-hårhypoplasisyndromet i åtanke. Röntgen av skelettet bekräftar förändringar som är typiska för skelettdysplasi och immunologisk utredning bekräftar immunbrist. Detta kan vara tillräckligt för att misstänka sjukdomen.

DNA-baserad diagnostik bekräftar diagnosen. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om syndromet och hur det ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Någon botande behandling finns inte utan insatserna inriktas mot symtomen.

Skelettförändringar och kortväxthet

Skelettförändringarna med viss begränsad rörlighet i vissa leder behöver som regel inte behandlas, men en del barn kan behöva kontakt med en ortoped.

Barn och ungdomar som är kortväxta ska bemötas med hänsyn till ålder och mognad. Både för den som själv är kortväxt och för de närstående kan det betyda mycket att träffa andra i samma situation och utbyta erfarenheter. Psykologiskt stöd utifrån ålder och mognad ska erbjudas barnen och ungdomarna och ges fortlöpande under uppväxten.

Olika anpassningar av miljön i förskolan, skolan och hemmet behöver göras.

För många vuxna är anpassningar av bostaden och arbetsmiljön nödvändiga, och det kan bli aktuellt med en specialanpassad bil. Vid funktionsnedsättningar som medför begränsad arbetsförmåga kan man vända sig till Arbetsförmedlingen för vägledning. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att man ska kunna söka eller återgå i arbete när arbetsförmågan är påverkad.

Immunbrist

Eftersom graden av immunbrist varierar mycket mellan olika personer med syndromet ser behandlingen också olika ut. Vattkoppor måste dock alltid tas på allvar, och redan vid misstänkt smitta bör förebyggande behandling sättas in.

Några behöver behandling med immunglobulin (gammaglobulin). Genom att rätt anpassad mängd immunglobulin tillförs minskar antalet bakteriella infektioner, liksom risken för att utveckla skador till följd av dem. Immunglobulin är ett koncentrat av antikroppar som tagits fram ur blodplasman från olika blodgivare. Blodet från varje givare är noggrant testat för att utesluta smitta med exempelvis gulsot (hepatit) och HIV. Blodplasman behandlas så att eventuella virus och bakterier oskadliggörs. Resultatet av framställningen blir en vätska som innehåller renade IgG-antikroppar plus en mycket liten mängd IgA- och IgM-antikroppar. Eftersom immunglobulin är en blodprodukt går det inte att till hundra procent garantera att inga smittämnen överförs, men med dagens framställningssätt och testning av blodgivare är säkerheten mycket stor.

Immunglobulinet ges som dropp, vanligen under huden (subkutant) eller i en blodåder (intravenöst). Det bör inte ges i en muskel (intramuskulärt), eftersom det vid immunbristsjukdomar inte går att ge tillräckliga mängder immunglobulin den vägen. Om det ska ges subkutant eller intravenöst beror på personens ålder, allmäntillstånd och livssituation och avgörs i samråd med läkare och sjuksköterska från fall till fall. I dag är subkutan tillförsel vanligast, eftersom den ger störst möjlighet för hembehandling. När diagnosen ställs ges dock ofta ett par omgångar immunglobulin intravenöst för att snabbt normalisera mängden IgG i kroppen och därmed bryta mönstret med upprepade bakteriella infektioner.

De tillförda antikropparna bryts ned successivt. Beroende på hur mycket som tillförs varje gång måste behandlingen upprepas med en till tre veckors mellanrum. Om immunglobulinet ges i en ven tillförs vanligen en större dos var tredje vecka. Ges det subkutant behöver det tillföras oftare och i mindre doser, men i gengäld kan behandlingen med fördel skötas i hemmet.

Frossa och feber är ganska vanligt i samband med de första behandlingarna med immunglobulin. Det kan också inträffa i ett senare skede om man samtidigt har en pågående infektion. Reaktionen beror som regel inte på överkänslighet utan på en normal inflammatorisk reaktion när antikropparna kommer in i kroppen och börjar bekämpa infektioner.

Allvarliga överkänslighetsreaktioner mot immunglobulin är ytterst sällsynta. Biverkning i form av huvudvärk under pågående intravenös tillförsel kan förekomma men försvinner i allmänhet om dropptakten minskas. Tillförsel av rätt mängd immunglobulin minskar antalet bakteriella infektioner och risken att utveckla skador till följd av dem.

Det är viktigt att undvika kontakt med personer som har en infektion. De vanliga typerna av bakterier och virus som orsakar luftvägsinfektioner sprids via händerna. Att tvätta händerna, liksom flitigt bruk av handsprit, är viktigt, särskilt efter kontakt med många människor.

Hematopoetisk stamcellstransplantation

Transplantation med blodstamceller (hematopoetisk stamcellstransplantation, vardagligt oftast kallad benmärgstransplantation) har gjorts i flera fall där immunbristen varit svår.

Benmärgen finns i hålrummen inuti kroppens ben. Alla blodkroppar bildas från blodstamceller i benmärgen. Stamcellerna utvecklas till röda blodkroppar (erytrocyter), vita blodkroppar (leukocyter) av olika slag, inklusive lymfocyter, samt blodplättar (trombocyter). Med en stamcellstransplantation finns möjlighet att ersätta en sjuk persons blodstamceller med blodstamceller från en frisk person. Att transplantera stamceller från en annan person kallas för allogen transplantation. I vissa fall används stamceller från personen själv. Detta kallas för en autolog transplantation och används bland annat vid autoimmuna sjukdomar. Här beskrivs allogen blodstamcellstransplantation.

För att transplantationen ska ge ett gott resultat måste den som tar emot blodstamceller vara så fri från infektioner och i så god kondition som möjligt. Det är därför viktigt att transplantationen genomförs tidigt i sjukdomsförloppet. Själva ingreppet är ganska okomplicerat, men förberedelser, eftervård och stora risker med behandlingen gör det till en mycket krävande procedur.

För att kunna utföra en stamcellstransplantation måste det finnas en givare vars vävnadstyp (HLA) passar väl ihop med mottagarens. Helst ska de vara helt identiska. Generna som styr tillverkningen av de proteiner som bildar vävnadstypen ärvs från föräldrarna, och varje syskon har 25 procents chans att ha samma vävnadstyp som sitt sjuka syskon. Bäst är att transplantera stamceller från ett friskt syskon med samma vävnadstyp. Om denna möjlighet inte finns kan man genom nationella och internationella register över frivilliga stamcellsdonatorer och infrusna enheter med navelsträngsblod söka efter en passande donator. Tobiasregistret i Sverige har cirka 71 000 registrerade givare, och totalt i de olika registren i världen finns mer än 22 miljoner givare förtecknade.

Inför stamcellstransplantationen måste patienten förbehandlas, dels för att de nya stamcellerna ska kunna få fäste och dels för att de inte ska starta en avstötningsreaktion riktad mot patienten. Förberedelserna innebär att den som ska ta emot de transplanterade cellerna behandlas med cytostatika för att de egna, sjuka cellerna inte ska stöta bort de nya stamcellerna. Detta kan vara mycket krävande, eftersom cytostatika även skadar slemhinnornas funktion som barriär mot omvärlden. Risken för allvarliga infektioner ökar, och den som ska genomgå en transplantation måste därför hållas isolerad under många veckor, upp till månader, både före och efter transplantationen.

Vid en blodstamcellstransplantation sugs benmärg upp från höftbenet på givaren. Därefter görs kontroller på benmärgen som sedan ges till mottagaren som en intravenös infusion (dropp i ett blodkärl). Enstaka stamceller finns också i blodet. Ett alternativ till att ta benmärg från höften är därför att låta donatorns blod passera en särskild centrifug som vaskar ut stamcellerna, medan övriga delar av blodet går tillbaka till donatorn. De framvaskade stamcellerna genomgår liknande kontroll som benmärgen och ges på motsvarande sätt. Ytterligare ett alternativ är att utnyttja det blod som finns kvar i navelsträngen och i moderkakan hos nyfödda barn. De nyföddas blod är ovanligt rikt på blodstamceller och den lilla rest av blod som finns i navelsträngen och i moderkakan efter att ett nyfött barn har avnavlats kan därför frysas in och sparas för att senare transplanteras.

När blodstamceller har transplanterats letar de själva upp märgrummen hos mottagaren (i benen på olika ställen i kroppen), växer till och bildar successivt ett nytt immunförsvar. Inledningsvis är infektionsrisken stor för patienten. Den första tiden efter transplantationen innebär därför isolering på sjukhuset och senare i hemmet. Efter hand kan isoleringen minskas och efter cirka ett halvår kan äldre barn återgå till förskola och skola, och vuxna börja arbeta igen, om inga komplikationer tillstött. Först cirka två år efter transplantationen fungerar immunförsvaret normalt. Däremot botar transplantationen inte de övriga symtomen.

Komplikationer som kan inträffa efter en transplantation är framför allt infektioner och att de nya cellerna orsakar en avstötningsreaktion (kallad graft-versus-host eller förkortat GvH). Cellerna uppfattar sin nya omgivning som främmande och angriper den. För att förhindra komplikationer ges antibiotika och immunhämmande läkemedel under många månader efter transplantationen.

Övrigt

De barn med syndromet som också har Hirschsprungs sjukdom behandlas kirurgiskt, genom att den del av tjocktarmen som är påverkad opereras bort. Detta kan göras direkt, men ibland är det nödvändigt att utföra ingreppet i flera steg och först göra en avlastande stomi (”påse på magen”).

Den blodbrist som många med syndromet har blir sällan så uttalad att den behöver behandlas.

Regelbundna kontroller behövs också på grund av den ökade risken för cancersjukdomar.

Forskning

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: cartilage hair hypoplasia.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: cartilage hair hypoplasia.

Resurser

Särskild kunskap om brosk-hårhypoplasisyndromet finns vid följande kliniker:

• Sektionen för pediatrisk immunologi, verksamhetsområde medicin, Drottning Silvias barnsjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, telefon 031-342 10 00
• Patientflöde barnhematologi, immunologi och HCT, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, telefon 08-123 800 00.
• Barn- och ungdomsmedicinska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund, telefon 046-17 10 00.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om brosk-hårhypoplasisyndromet.

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: cartilage hair hypoplasia.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: cartilage hair hypoplasia
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: cartilage hair hypoplasia
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: cartilage hair hypoplasia.

Litteratur

Bordon V, Gennery AR, Slatter MA, Vandecruys E, Laureys G, Veys P et al. Inborn Error Working Party of the European Bone Marrow Transplantation (EBMT) group. Clinical and immunologic outcome of patients with cartilage hair hypoplasia after hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2010; 116: 27-35.

Ip W, Gaspar HB, Kleta R, Chanudet E, Bacchelli C, Pitts A et al. Variable phenotype of severe immunodeficiencies associated with RMRP gene mutations. J Clin Immunol 2015; 35: 147-157.

Kostjukovits S, Klemetti P, Föhr A, Kajosaari M, Valta H, Taskinen M et al High prevalence of bronchiectasis in patients with cartilage-hair hypoplasia. J Allergy Clin Immunol 2016. [Epub ahead of print]

Makitie O. Cartilage-hair hypoplasia in Finland: epidemiological and genetic aspects of 107 patients. J Med Genet 1992; 29: 652-655.

Makitie O, Sulisalo T, de la Chapelle A, Kaitila I. Cartilage-hair hypoplasia. J Med Genet 1995; 32: 39-43.

McKusick V, Eldrige R, Hostetler J, Ruangwit U, Egeland J. Dwarfism in the Amish. II. Cartilage hair hypoplasia. Bull John Hopkins Hosp 1965; 116: 285-326.

Narla A, Ebert BL. Ribosomopathies: human disorders of ribosome dysfunction. Blood 2010; 115: 3196-3205.

Ridanpää M, Jain P, McKusick VA, Francomano CA, Kaitila I. The major mutation in the RMRP gene causing CHH among the Amish is the same as that found in most Finnish cases. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2003; 121C: 81-83.

Ridanpää M, Sistonen P, Rockas S, Rimoin DL, Mäkitie O, Kaitila I. Worldwide mutation spectrum in cartilage-hair hypoplasia: ancient founder origin of the major70A-->G mutation of the untranslated RMRP. Eur J Hum Genet 2002; 10: 439-447.

Ridanpää M, van Eenennaam H, Pelin K, Chadwick R, Johnson C, Yuan B et al. Mutations in the RNA component of RNase MRP cause a pleiotropic human disease, cartilage-hair hypoplasia. Cell 2001; 104: 195-203.

Rider NL, Morton DH, Puffenberger E, Hendrickson CL, Robinson DL, Strauss KA. Immunologic and clinical features of 25 Amish patients with RMRP 70 A>G cartilage hair hypoplasia. Clin Immunol 2009; 131: 119-128.

Taskinen M, Ranki A, Pukkala E, Jeskanen L, Kaitila I, Mäkitie O. Extended follow-up of the Finnish cartilage-hair hypoplasia cohort confirms high incidence of non-Hodgkin lymphoma and basal cell carcinoma. Am J Med Genet A 2008 15; 146A: 2370-2375.

The 2009 Nobel Prize in Chemistry - Popular Information. Nobelprize.org. Nobel Media AB 2013.

Trainor PA, Merrill AE. Ribosome biogenesis in skeletal development and the pathogenesis of skeletal disorders. Biochim Biophys Acta 2014; 1842: 769-778.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Anders Fasth, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.