Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom

Sjukdom/tillstånd

Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom är ett ärftligt syndrom som kännetecknas av bland annat medelsvår till svår intellektuell funktionsnedsättning, kortväxthet, fetma, nedsatt syn och ett speciellt utseende. Andra symtom förekommer, som gomspalt, epilepsi och hörselnedsättning. Eftersom orsaken är en förändring (mutation) i en gen på X-kromosomen finns syndromet nästan bara hos pojkar och män.

Personer med syndromet behöver kontakt med olika specialister, till exempel ögonläkare, hörselläkare och plastikkirurg. Även habiliteringsinsatser behövs.

Syndromet beskrevs första gången 1962 av de svenska läkarna Mats Börjeson, Hans Forssman och Orla Lehmann. Beskrivningen utgick från tre män i samma släkt, där det även bland kvinnorna fanns flera med en lindrig intellektuell funktionsnedsättning.

Förekomst

Efter den ursprungliga artikeln har ett 50-tal personer från ett tjugotal familjer med syndromet beskrivits i världen. I Sverige känner man bara till ett fåtal personer.

Orsak

Orsaken till syndromet är en mutation i genen PHF6 på X-kromosomen (Xq26). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet PHD finger protein 6 (PHF6). Proteinet finns i cellkärnan och tillsammans med andra proteiner spelar det en viktig roll för hur DNA i kromosomerna kan uttryckas under fosterutvecklingen. Den exakta mekanismen för hur mutationen ger upphov till den kombination av symtom och hjärnmissbildningar som är karaktäristiskt för Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom är ännu ofullständigt känd.

Man vet att proteinet PHF6 kan påvisas i hög halt i hjärnan, hypofysen och ansiktet hos foster. Därefter avtar halten av PHF6 och kan hos barn och vuxna bara påvisas i låg halt, framför allt i vissa delar av hjärnan.

Ärftlighet

Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom orsakas av en muterad gen på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal och en muterad gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en muterad gen att få sjukdomen är 50 procent, och för döttrar är sannolikheten 50 procent att bli friska bärare av en muterad gen.

En man med en X-kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den muterade genen.

Normalt sker en slumpmässig inaktivering av en av de två X-kromosomerna hos kvinnor, vilket innebär att hälften av cellerna har den ena X-kromosomen aktiv och i den andra hälften är det den andra X-kromosomen som används för att uttrycka proteiner. Kvinnor som har en mutation i PHF6 på en av sina X-kromosomer har vanligen en skev X-inaktivering med 100 procent inaktivering av den muterade X-kromosomen, vilket gör att de får mycket milda eller inga symtom. Om den muterade X-kromosomen är aktiv i en del av cellerna kan detta medföra varierande grader av symtom beroende på hur fördelningen av X-inaktiveringen ser ut. Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom i dess fulla omfattning har beskrivits hos ett fåtal kvinnor.

X-kromosombunden recessiv nedärvning från frisk kvinna, med muterad gen.

Symtom

Vid födseln har pojkar med syndromet vanligtvis normal vikt. Eftersom de ofta har låg muskelspänning (muskulär hypotonus) har de svårt att suga och att få i sig mat.

Gemensamt för pojkar och män med syndromet är att de har en intellektuell funktionsnedsättning, som är måttlig eller svår. Den som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande som är så omfattande att förmågan att lära sig, planera och utföra saker samt att lösa problem är nedsatt. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning (lindrig, måttlig eller svår) och grad av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn och hörsel samt förekomst av epilepsi.

Är den intellektuella funktionsnedsättningen måttlig behövs stöd i vardagslivet, men man kan ofta kommunicera och klarar enklare uppgifter i vardagen. Den som har en svår intellektuell funktionsnedsättning behöver omfattande stöd och hjälp.

Epilepsi är vanligt.

Syndromet innebär ett karaktäristiskt utseende, med kraftig fettinlagring i underhuden (lipom). Detta medför förstorade bröst (gynekomasti) och bålfetma samt svullna kinder och ögonlock, vilket i sin tur gör att ögonspringorna ser små ut. Hängande ögonlock (ptos) är vanligt, liksom stora öron. Cirka hälften är kortväxta.

Könsorganen är underutvecklade (hypogonadism), och ibland har testiklarna inte vandrat ned till pungen (kryptorkism).

Till syndromet hör också nedsatt syn samt ögondarrning (nystagmus).

Hos en del är den perifera nervfunktionen nedsatt (polyneuropati). Det innebär att funktionen i de ledningsbanor i nervsystemet som finns utanför hjärnan och ryggmärgen är nedsatt, men detta ger sällan påtagliga symtom.

Andra, mindre vanliga symtom är hörselnedsättning samt läpp- och gomspalt.

En del kvinnor som bär på den muterade genen kan ha en lindrig intellektuell funktionsnedsättning, fetma, ökad hudpigmentering, missbildade tänder, tunna naglar och/eller polyneuropati, medan andra kan vara helt symtomfria. Symtomen hos en del flickor/kvinnor liknar mycket dem vid ett annat ärftligt syndrom, Coffin-Siris syndrom. En lindrig intellektuell funktionsnedsättning diagnostiseras ofta först i skolåldern och kännetecknas främst av svårigheter med inlärning och att klara en del praktiska uppgifter. I vuxen ålder går det att leva ett relativt självständigt liv med visst stöd.

Diagnostik

Diagnosen ställs utifrån det karaktäristiska utseendet i kombination med övriga symtom och stärks om flera pojkar eller män i samma familj har syndromet. För att utreda omfattningen av syndromet görs magnetkameraundersökning av hjärnan, ögonundersökning, elektroencefalogram (EEG) och perifer nervfunktionsundersökning (ENeG).

Diagnosen bekräftas med DNA-baserad diagnostik.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om syndromet och hur det ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen/kromosomavvikelsen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Någon botande behandling finns inte. Behandlingsinsatserna består därför i att lindra symtomen och kompensera för funktionsnedsättningarna.

Testiklar som inte har vandrat ned i pungen förs ned i rätt läge genom en operation.

Epilepsi behandlas med läkemedel.

Pojkar med syndromet bör tidigt undersökas av en ögonläkare, som bedömer synförmågan och behovet av synhjälpmedel. 
Eftersom hörselnedsättning förekommer bör barnen också undersökas av en hörselläkare (audiolog). Hörselförbättrande åtgärder, som hörapparater, behövs ibland och provas då ut.

En undersökning av gom och gomfunktion bör göras i tidigt skede, eftersom även en mindre gomspalt kan göra det svårt för barnet att äta. Spaltbildning kräver operationer av en plastikkirurg i flera steg under uppväxten. För att få igång matningsrutiner kan föräldrarna behöva hjälp och stöd av ett nutritionsteam där bland annat dietist och logoped ingår.

Habiliteringsinsatser

Barn med syndromet behöver habiliteringsinsatser. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning med syftet att de ska utvecklas utifrån sina egna förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om olika typer av stöd och insatser från samhället, till exempel ekonomisk ersättning, praktisk hjälp i vardagen och stöd i skolan. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

Tal-, språk- och kommunikationsförmågan hos pojkar med syndromet varierar. För att utveckla möjligheten att kommunicera är det viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Som för alla barn utvecklas kommunikationen i det dagliga samspelet mellan föräldrar och barn. Föräldrar och andra personer runt barnet behöver få kunskap om och stöd i att använda alternativa kommunikationsvägar.

I god tid före skolstarten görs en bedömning av barnets kognitiva nivå för att avgöra vilken typ av stöd som behövs.

Det är viktigt att hela familjens behov av psykologiskt och socialt stöd tillgodoses.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Personlig assistans kan ges till den som på grund av stora och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att utöka möjligheten till ett aktivt liv trots omfattande funktionsnedsättning. En kontaktfamilj eller ett korttidsboende är andra exempel på stödinsatser.

I vuxen ålder behöver män med Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom fortsatta habiliterande insatser och stöd i det dagliga livet. Det kan till exempel vara stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet.

Forskning

Forskningen är framför allt inriktad på hur proteinet PHF6 i samverkan med andra proteiner påverkar funktionen i cellkärnan och även på mekanismerna bakom varför vissa kvinnor som bär på mutationen utvecklar likartade, men inte identiska, symtom.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: borjeson-forssman-lehmann syndrome, BFLS.

Resurser

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom.

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: borjeson-forssman-lehmann syndrome, BFLS.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: borjeson-forssman-lehmann syndrome, BFLS
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: borjeson-forssman-lehmann syndrome, BFLS.

Litteratur

Berland S, Alme K, Brendehaug A, Houge G, Hovland R. PHF6 Deletions May Cause Borjeson-Forssman-Lehmann Syndrome in Females. Mol Syndromol 2011; 6: 294-300.

Birell G, Lampe A, Richmond S, Bruce SN, Gecz J, Lower K et al. Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome and multiple pituitary hormone deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16: 1295-1300.

Brun A, Börjeson M, Forssman H. An inherited syndrome with mental deficiency and endocrine disorder. A pathoanatomical study. J Ment Defic Res 1974; 18: 317-325.

Börjeson M, Forssman H, Lehmann O. An X-linked, recessively inherited syndrome characterized by grave mental deficiency, epilepsy and endocrine disorder. Acta Med Scand 1962; 17: 12-21.

Carter MT, Picketts DJ, Hunter AG, Graham GE. Further clinical delineation of the Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome in patients with PHF6 mutations. Am J Med Genet 2009; 149: 246-250.

Chao MM, Todd MA, Kontny U, Neas K, Sullivan MJ, Hunter AG et al. T-cell acute lymphoblastic leukemia in association with Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome due to a mutation in PHF6. Pediatr Blood Cancer 2010; 55: 722-724.

Crawford J, Lower KM, Hennekam RC, Van Esch H, Mégarbané A, Lynch SA et al. Mutation screening in Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome: identification of a novel de novo PHF6 mutation in a female patient. J Med Genet 2006; 3: 238-243.

Giécz J, Turner G, Nelson J, Partington M. The Börjeson-Forssman-Lehmann syndrome (BFLS, MIM#301900). Eur J Hum Genet 2006; 14: 1233-1237.

Liu Z, Li F, Ruan K, Zhang J, Mei Y, Wu J et al. Structural and functional insights into the human Börjeson-Forssman-Lehmann syndrome-associated protein PHF6. J Biol Chem 2014; 289: 10069-10083.

Lower KM, Turner G, Kerr BA, Mathews KD, Shaw MA, Gedeon AK et al. Mutations in PHF6 are associated with Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome. Nat Genet 2002; 32: 661-665.

Lower KM, Solders G, Bondeson ML, Nelson J, Brun A, Crawford J et al. 1024C>T(R342X) is a recurrent PHF6 mutation also found in the original Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome family. Eur J Hum Genet 2004; 12: 787-789.

Mangelsdorf M, Chevrier E, Mustonen A, Picketts DJ. Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome due to a novel plant homeodomain zinc finger mutation in the PHF6 gene. J Child Neurol 2009; 24: 610-614.

Todd MA, Picketts DJ. PHF6 interacts with the nucleosome remodeling and deacetylation (NuRD) complex. J Proteome Res 2012; 11: 4326-4337.

Turner G, Lower KM, White SM, Delatycki M, Lampe AK, Wright M et al. The clinical picture of the Borjeson-Forsman-Lehmann syndrome in males and heterozygous females with PHF6 mutations. Clin Genet 2004; 65: 226-232.

de Winter CF, van Dijk F, Stolker JJ, Hennekam RC. Behavioural phenotype in Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome. J Intellect Disabil Res 2009; 53: 319-328.

Visootsak J, Rosner B, Dykens E, Schwartz C, Hahn K, White SM et al. Clinical and behavioral features of patients with Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome with mutations in PHF6. J Pediatr 2004; 145: 819-825.

Zweier C, Rittinger O, Bader I, Berland S, Cole T, Degenhardt F et al. Females with de novo aberrations in PHF6: clinical overlap of Borjeson-Forssman-Lehmann with Coffin-Siris syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2014; 166C: 290-301.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit textunderlaget är docent Göran Solders, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm.