Blue rubber bleb nevus-syndromet

Sjukdom/tillstånd

Blue rubber bleb nevus-syndromet (BRBNS) medför kärlmissbildningar i venerna, de blodkärl som för blodet till hjärtat. De missbildade blodkärlen kan finnas i flera olika organ, men framför allt i huden och mag-tarmkanalen. Symtomen och deras svårighetsgrad varierar mellan olika personer med syndromet.

Kärlmissbildningarna i huden ser ut som mörkt blå, lila eller blåsvarta födelsemärken och kan ha en karaktäristisk gummiaktig känsla vid beröring. Antalet, placeringen och storleken varierar. De kan i enstaka fall förekomma hos nyfödda med syndromet, men det är vanligare att de kommer under barndomen, tonåren eller i vuxen ålder.

Det kan finnas kärlmissbildningar var som helst i mag-tarmkanalen, vilket kan ge upphov till blödningar som oftast är små. Personer med syndromet kan på sikt få järnbrist och/eller blodbrist (anemi) till följd av blödningarna. Det medför symtom som trötthet, orkeslöshet, yrsel och huvudvärk.

I sällsynta fall kan kroppens förmåga att stilla blödningar (koagulationen) påverkas. Det kan leda till allvarliga blödningar som kan vara livshotande.

Det tillkommer nya förändringar i både huden och mag-tarmkanalen under hela livet.

Behandlingen varierar beroende på symtomen och svårighetsgraden. Anemi behandlas med järntabletter eller injektioner av järn. Kärlmissbildningar i mag-tarmkanalen behandlas med läkemedel, laser eller operation. Kärlmissbildningar i huden kräver vanligen ingen behandling, men kan opereras eller tas bort med laser om de upplevs som kosmetiskt störande. Utbredda, smärtsamma förändringar i huden och/eller större kärlmissbildningar och blödningar från mag-tarmkanalen kan ibland behandlas med läkemedel, särskilt om de förekommer tillsammans med påverkan på koagulationen.

Sambandet mellan hudförändringarna och de andra symtomen uppmärksammades första gången år 1860 av den engelska läkaren George Gascoyen. Syndromet beskrevs mer utförligt år 1958 av den amerikanska läkaren William Bean. Han var också den som utifrån utseendet på hudförändringarna namngav syndromet (blue=blå, rubber=gummi, bleb=blåsa och nevus=födelsemärke). Ett annat namn är Beans syndrom.

Förekomst

Det är inte känt hur många personer i Sverige som har blue rubber bleb nevus-syndromet. Internationellt uppskattas att ungefär 7 barn per 100 000 nyfödda har syndromet, vilket skulle innebära att det varje år föds omkring 7 barn med syndromet i Sverige.

Eftersom svårighetsgraden varierar kan det finnas personer med syndromet som inte har fått diagnosen fastställd.

Orsak

Blue rubber bleb nevus-syndromet uppstår i de flesta fall till följd av en sjukdomsorsakande genvariant (mutation) som har uppkommit i en cell efter befruktningen, under tidig fosterutveckling. Det medför att bara vissa celler i kroppen påverkas (somatisk mosaicism). Beroende på när den sjukdomsorsakande varianten uppstår påverkas kroppens olika delar i varierande omfattning. Ju tidigare genvarianten uppkommit, desto svårare blir vanligen syndromet.

Det förekommer också att syndromet uppkommer till följd av medfödda och ärftliga sjukdomsorsakande genvarianter (familjärt blue rubber bleb nevus-syndrom).

Den gen som vanligen är förändrad vid syndromet är TEK på kromosom 9 (9p21.2). TEK är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet TEK-receptortyrosinkinas som är viktigt för många funktioner i cellerna, inklusive tillväxt och utveckling av blodkärl. TEK-receptortyrosinkinas aktiverar enzymet PI3K (fosfatidylinositol-3-kinas), som i sin tur aktiverar mTOR-signalvägen. mTOR reglerar cellernas tillväxt och överlevnad och kan vid felaktig aktivering bidra till okontrollerad celltillväxt. Genen TEK uttrycks främst i endotelceller. Vid blue rubber bleb nevus-syndromet främjas därmed endotelcellernas okontrollerade tillväxt och överlevnad. Endotelcellerna är de celler som bildar endotelet, det cellager som täcker blodkärlens inre kärlväggar. Till följd av den genetiska förändringen uppkommer kärlmissbildningar i venerna (venösa missbildningar) som växer likt nystan av utvidgade blodkärl.

Sjukdomsorsakande genvarianter i TEK är inte specifika för blue rubber bleb nevus-syndromet, utan förekommer även vid andra former av venösa kärlmissbildningar.

Ärftlighet

Blue rubber bleb nevus-syndromet orsakas i regel av en somatisk förändring, det vill säga en genetisk variant som uppstår i fosterlivet efter befruktningen. Tillståndet är då inte ärftligt.

Familjärt blue rubber bleb nevus-syndrom

Det förekommer också att flera personer i samma familj har blue rubber bleb nevus-syndromet. Ärftlighetsmönstret är då autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har syndromet, det vill säga har en normal gen och en sjukdomsorsakande variant av en gen, är sannolikheten att få syndromet 50 procent för såväl söner som döttrar. De barn som inte har fått den sjukdomsorsakande genvarianten får inte syndromet och för det inte heller vidare.

Symtomens svårighetsgrad kan variera påtagligt mellan olika personer i samma familj (varierande expressivitet). Personer med en svår form av sjukdomen har ofta släktingar med lindrigare symtom.

Autosomal dominant nedärvning.

Symtom

Blue rubber bleb nevus-syndromet medför kärlmissbildningar i venerna (venösa kärlmissbildningar) i flera olika organ, framför allt i huden och mag-tarmkanalen.

Symtomens svårighetsgrad beror på hur många och vilka kärl som är påverkade. Det tillkommer nya förändringar i både huden och mag-tarmkanalen under hela livet.

Hud

Kärlförändringarna i huden som är karaktäristiska för blue rubber bleb nevus-syndromet kan finnas över hela kroppen. I enstaka fall förekommer de hos nyfödda med syndromet, men det är vanligare att de kommer under barndomen, tonåren eller i vuxen ålder. Det finns också personer som får flera kärlförändringar i mag-tarmkanalen innan några hudförändringar har uppkommit.

Storleken på kärlförändringarna i huden varierar från ett par millimeter till flera centimeter i omkrets, och de växer i takt med barnet. Antalet varierar mellan olika personer, alltifrån enstaka till hundratals förändringar. Hos de flesta ökar antalet med tiden. Det är vanligt att personer med syndromet har någon förändring på fotsulorna eller i handflatorna, och det förekommer att man har en betydligt större förändring någonstans på kroppen.

Utseendet på hudförändringarna varierar. Vanligen är de mörkt blå, utstickande och som gummi i konsistensen. De kan också vara mindre, lila till blåsvarta och punktformade eller se ut som stora blå, blodfyllda fördjupningar. Förändringarna kan även sittare djupare i huden, vilket medför en mjuk, gummiartad knuta på djupet utan någon förändring av hudfärgen.

Storleken på förändringarna kan i perioder variera något hos en person, med försämringsfaser som varar i några dagar eller veckor.

Hudförändringarna är godartade men kan göra ont och vara ömma vid beröring. De kan leda till funktionsnedsättningar om de exempelvis uppkommer i handflatorna och på fotsulorna.

Förändringarna försvinner inte spontant.

Mag-tarmkanalen

Kärlmissbildningarna i mage och tarmar kan finnas var som helst i mag-tarmkanalen, från slemhinnan i munnen till ändtarmsöppningen. Det vanligaste är att de uppstår i tunntarmen.

Kärlförändringarna i mag-tarmkanalen börjar lätt blöda (gastrointestinala blödningar). Om de småblöder under lång tid kan det leda till järnbrist och/eller blodbrist (anemi). Ett tecken på blödningar i tarmen är mörk eller svart avföring. Kärlen kan också i sällsynta fall brista akut och ge upphov till stora och livshotande blödningar.

Kärlmissbildningarna kan leda till smärtsamma komplikationer som syrebrist i tarmen (tarminfarkt), eller ett slags tarmvred som innebär att en tarmdel vrängs in i en annan (invagination) och orsakar stopp.

Koagulation

Ungefär 40 procent av alla med venösa kärlmissbildningar har en ökad risk för lokala blodproppar i kärlmissbildningarna. Risken ökar med antalet och storleken på de venösa kärlmissbildningarna.

De lokala blodpropparna leder ofta till att kärlmissbildningen blir hårdare och gör ont. Förhårdnaden och smärtan försvinner vanligen inom två veckor. 

De lokala blodpropparna i kärlmissbildningarna uppkommer eftersom blodflödet i de venösa kärlmissbildningarna är långsamt. Ett långsamt blodflöde kan leda till lokal aktivering av blodets levring (koagulation), kallad lokaliserad intravaskulär koagulopati (LIC).

Vid normal koagulation samlas blodplättar (trombocyter) vid skada och bildar ett tätande nätverk. Olika proteiner i blodet (koagulationsfaktorer) bidrar till att blodet levrar sig (koagulerar). Av proteinet fibrinogen bildas fibrin som i sin tur bildar trådar. Trådarna förstärker tätningen som blodplättarna har bildat. 

Vid lokaliserad intravaskulär koagulopati (LIC) förbrukas koagulationsfaktorer och trombocyter som behövs för blodets normala levring. Det gör att mängden av dessa ämnen tillfälligt minskar i området där proppen uppstår. LIC är kopplat till sänkta nivåer av fibrinogen och förhöjda nivåer av D-dimer i blodet. D-dimer är en nedbrytningsprodukt som bildas när fibrin bryts ner.

Bristen på koagulationsfaktorer ökar risken för blödning i och omkring kärlmissbildningen. Samtidigt kan små proppar irritera kärlväggen och göra den skörare, vilket också bidrar till en ökad blödningsbenägenhet.

En annan orsak till större blödningar kan vara brist på blodplättar (trombocytopeni). Trombocytopeni kan uppkomma till följd av att trombocyter förbrukas vid proppbildning.

LIC kan i mycket sällsynta fall utvecklas till DIC (disseminerad intravaskulär koagulopati). Det är ett allvarligt tillstånd av obalans i blodets koagulation som kan leda till inre och yttre blödningar. Risken är störst vid operationer, större skador eller infektioner.

Övrigt

I sällsynta fall kan venösa missbildningar i munnen eller luftstrupen orsaka andningssvårigheter.

Hos enstaka personer med syndromet kan skelettet påverkas genom att det uppstår tryck från intilliggande venösa missbildningar. Trycket kan leda till en felaktig krökning av skelettet, frakturer, benöverväxt och felställningar i lederna, vilket begränsar rörligheten.

Hos ett fåtal personer med syndromet förekommer venösa missbildningar på andra ställen i kroppen, exempelvis inne i lederna. De kan då orsaka rörelsenedsättning eller medföra blödningar i lederna, vilket skadar leden. Förändringarna kan också sitta i skelettet och orsaka smärta. I sällsynta fall uppkommer venösa missbildningar i hjärnan, hjärtat och lungorna.

Prognos

Hos de flesta med syndromet uppkommer nya kärlmissbildningar under hela livet.

Med stigande ålder brukar tarmblödningarna minska, men ibland uppstår kroniska koagulationsstörningar.

Svåra blödningar i mag-tarmkanalen kan vara ett livshotande tillstånd, men de flesta med syndromet har en normal livslängd.

Diagnostik

Genomsnittsåldern vid diagnostisering av blue rubber bleb nevus-syndromet är 12 år, men kärlförändringarna kan uppkomma när som helst under livet.

Diagnosen ställs med hjälp av yttre tecken och symtom, samt genom undersökningar av mag-tarmkanalen med ultraljud, magnetkamera (MR), datortomografi (CT) eller endoskopi. Endoskopi är ett samlingsnamn för undersökningar och behandlingar inuti kroppen med hjälp av optiska instrument.

Vid tveksamhet kring diagnosen kan ett vävnadsprov (biopsi) tas för undersökning av vävnaden och för DNA-analys.

Familjärt blue rubber bleb nevus-syndrom

När syndromet förekommer i familjen görs även DNA-analys på blodprov.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om syndromet och hur det ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma syndrom.

Vid ärftliga syndrom där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik, samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT).

Behandling/stöd

Behandlingen vid blue rubber bleb nevus-syndromet inriktas på att lindra symtomen och förebygga komplikationer.

Barn och vuxna med misstänkt blue rubber bleb nevus-syndrom bör bedömas av ett expertteam för kärlanomalier. Efter detta kan uppföljning ske på länssjukhus, vid behov i samarbete med expertteamet.

Vid lindriga symtom behövs ingen behandling, utan personen erbjuds ett informerande samtal. Det är viktigt att personer med syndromet kan komma i kontakt med behandlande läkare vid nytillkomna förändringar.

Hud

Hudförändringarna behöver inte behandlas om de inte orsakar funktionsnedsättningar eller är kosmetiskt störande. En hudläkare (dermatolog) kan ge individuella råd om möjliga behandlingsalternativ.

Förändringarnas tjocklek och placering avgör vilken behandlingsmetod som är lämpligast. Olika alternativ är laser, operation och sklerosering. Sklerosering innebär att ett kärlretande ämne sprutas in i ett kärl (skleroserande injektionsbehandling). Den ärrbildning som då uppstår på kärlets insida gör att det täpps till och blodflödet stoppas.  

Hudförändringarna har dock en tendens att återkomma och behandlingarna kan efterlämna ärr.

Mag-tarmkanalen

Kärlmissbildningarna i mag-tarmkanalen kan behandlas med laser eller injektioner av skleroserande medel. Dessa alternativ kan endast användas vid ytliga, mindre förändringar. Större kärlmissbildningar kan opereras, men det finns en risk att de återkommer efter operationen.

Anemi behandlas med järn i form av tabletter eller injektioner. Det är också viktigt att äta en järnrik kost. Vid stora blodförluster kan det bli nödvändigt med blodtransfusioner. Trots upprepade behandlingar kan personer med syndromet ha brist på järn.

Bulkmedel kan göra avföringen mjukare och minska risken för blödningar i tarmen.

Läkemedelsbehandling

Sirolimus (Rapamune) är ett relativt nytt behandlingsalternativ i läkemedelsgruppen mTOR-hämmare, som med framgång provats vid blue rubber bleb nevus-syndromet. Läkemedlet finns tillgängligt i tablettform och som lösning.

Sirolimus ges främst vid större kärlmissbildningar och blödningar från mag-tarmkanalen. Läkemedlet kan också övervägas vid utbredda, smärtsamma förändringar i huden utan samtidiga symtom från mage och tarmar, särskilt om koagulationen också är påverkad.

Sannolikt behövs livslång behandling med en låg dos, men det saknas ännu (2026) långtidsuppföljning vid syndromet.

Koagulation

Personer med syndromet som har återkommande blödningar eller tecken på ökad blödningsbenägenhet och/eller proppbildning i kärlmissbildningarna bör genomgå en koagulationsutredning.

Behandling med blodförtunnande läkemedel kan minska risken för att lokaliserade blodproppar (LIC, lokal intravaskulär koagulopati) uppstår och förkorta perioderna med smärtor.

D-dimer och fibrinogen i blodet bör kontrolleras i god tid före alla former av kirurgi. För att minska risken att lokaliserade blodproppar utvecklas till DIC (disseminerad intravaskulär koagulopati) beslutas i samråd med en koagulationsexpert om blodförtunnande behandling inför och under operationen vid förhöjda D-dimer- och fibrinogennivåer.

Övrigt

Skelettavvikelser behöver bedömas och vid behov behandlas av en ortoped. För personer med begränsad rörlighet är fysioterapi viktigt.

Personer med syndromet bör erbjudas fortlöpande psykologiskt stöd utifrån ålder och mognad. Även familjen bör erbjudas stöd när diagnosen ställs och även senare.

Forskning

För närvarande (2026) bedrivs ingen specifik forskning om blue rubber bleb nevus-syndromet i Sverige. Via nätverket VASCERN, se Resurser, är det ibland möjligt för personer bosatta i Sverige att inkluderas i forskning om venösa kärlmissbildningar.

Resurser

Personer med blue rubber bleb nevus-syndromet som har svåra symtom behandlas vid särskilda kärlmottagningar (vaskulära mottagningar) på universitetssjukhusen. Personer med lindrigare former behandlas på länssjukhusen efter bedömning av något av expertteamen för kärlanomalier.

De olika expertteamen för kärlanomalier samarbetar kring behandling av komplicerade fall.

Blue rubber bleb nevus-syndromet ingår i nätverket VASCERN för sällsynta kärlsjukdomar. Särskild kunskap om syndromet finns också i nätverket ERN-Skin för sällsynta hudsjukdomar.

• vascern.eu
• ern-skin.eu.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om blue rubber bleb nevus-syndromet. De ersätter dock inte ordinarie vårdgivare.

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

Litteratur

Bean WB. Blue rubber bleb nevi of the skin and gastrointestinal tract. In: Vascular spiders and related lesions of the skin. Springfield, IL: Charles C Thomas; 1958: 178–185.

Becq A, Bisdorff A, Riccioni ME, Blaise S, Mallet S, Toth E et al. Blue rubber bleb nevus syndrome: A European multicenter cohort study. Dig Liver Dis 2025; 57: 603–608. https://doi.org/10.1016/j.dld.2024.10.001

Certo M, Lopes L, Ramada J. Blue rubber bleb nevus syndrome: manifestations at computed tomography. Acta Radiol 2007; 48: 962–966. https://doi.org/10.1080/02841850701477702

den Heijer T, Boon AJW. Blue rubber bleb nevus syndrome. Neurology 2007; 68: 1075. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000258547.31946.a3

Dompmartin A, Acher A, Thibon P, Tourbach S, Hermans C, Deneys V et al. Association of localized intravascular coagulopathy with venous malformations. Arch Dermatol 2008; 144: 873–877. https://doi.org/10.1001/archderm.144.7.873

Gallione CJ, Pasyk KA, Boon LM, Lennon F, Johnson DW, Helmbold EA et al. A gene for familial venous malformations maps to chromosome 9p in a second large kindred. J Med Genet 1995; 32: 197–199. https://doi.org/10.1136/jmg.32.3.197

Gascoyen GG. Case of nevus involving the parotid gland and causing death from suffocation: nevi of the viscera. Trans Pathol Soc Lond 1860; 11: 267.

Kopácová M, Tachecí I, Koudelka J, Králová M, Rejchrt S, Bures J. A new approach to blue rubber bleb nevus syndrome: the role of capsule endoscopy and intraoperative enteroscopy. Pediatr Surg Int 2007; 23: 693–697. https://doi.org/10.1007/s00383-006-1843-0

Kozai L, Nishimura Y. Clinical characteristics of blue rubber bleb nevus syndrome in adults: systematic scoping review. Scand J Gastroenterol 2023; 58: 1108–1114. https://doi.org/10.1080/00365521.2023.2214263

Weiss D, Teichler A, Hoeger PH. Long-term sirolimus treatment in blue rubber bleb nevus syndrome: Case report and review of the literature. Pediatr Dermatol 2021; 38: 464–468. https://doi.org/10.1111/pde.14506

Wong XL, Phan K, Rodríguez Bandera AI, Sebaratnam DF. Sirolimus in blue rubber bleb naevus syndrome: A systematic review. J Paediatr Child Health 2019; 55: 152–155. https://doi.org/10.1111/jpc.14345

Wouters V, Limaye N, Uebelhoer M, Irrthum A, Boon LM, Mulliken JB et al. Hereditary cutaneomucosal venous malformations are caused by TIE2 mutations with widely variable hyperphosphorylating effects. Eur J Hum Genet 2010; 18: 414-420.

Zhang B, Li L, Zhang N, Zhao M, Liu Y, Wei L et al. Efficacy and safety of sirolimus in the treatment of blue rubber bleb naevus syndrome in paediatric patients. Clin Exp Dermatol 2020; 45: 79–85. https://doi.org/10.1111/ced.14003  

Zhou J, Zhao Z, Sun T, Wei L, Yu Z, Liu J et al. Efficacy and safety of sirolimus for blue rubber bleb nevus syndrome: A prospective study. Am J Gastroenterol 2021; 116: 1044–1052. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000001117

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som har skrivit och reviderat textunderlaget är barnläkare Sten Ivarsson, Skånes universitetssjukhus, Malmö.

Den senaste revideringen är gjord av överläkare Cecilia Andersson Saeys, Skånes universitetssjukhus, Malmö.