Bests vitelliforma makuladystrofi

Sjukdom/tillstånd

Bests vitelliforma makuladystrofi ingår i gruppen bestrofinopatier, ärftliga sjukdomar som påverkar ögats näthinna. Bests vitelliforma (ägguleliknande) makuladystrofi drabbar främst gula fläcken (makula lutea), det centrala området av näthinnan. Där finns den största koncentrationen av tappar, de synceller som sköter synskärpa (skarpseende) och färgseende. Cirka nio procent av alla med sjukdomen har även förändringar i perifera delar av näthinnan (multifokala förändringar).

Sjukdomen har fått sitt namn efter den tyske ögonläkaren Friedrich Best, som i en artikel 1905 beskrev en familj med en ärftlig nedbrytning av gula fläcken (makuladegeneration) i unga år. Det finns vissa likheter med åldersrelaterad makuladegeneration, en ögonsjukdom som också drabbar gula fläcken, men som är betydligt vanligare.

Genen som orsakar Bests vitelliforma makuladystrofi identifierades 1998 av professor Claes Wadelius och hans medarbetare i Uppsala.

Förekomst

Den autosomala dominanta formen av Bests vitelliforma makuladystrofi (se under Ärftlighet) är den vanligast förekommande bestrofinopatin. I Sverige förekommer den hos ungefär 6-8 personer per 100 000 invånare, vilket innebär att det finns mellan 600 och 800 personer med sjukdomen i landet. Sjukdomen är vanligare i Västerbotten och Dalarna än i övriga landet.

Orsak

Orsaken till sjukdomen är en förändring (mutation) i genen BEST1 på kromosom 11 (11q13). BEST1 är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet bestrofin-1. Proteinets exakta betydelse är inte helt klarlagd, men studier har visat att bestrofin-1 är multifunktionellt och kan fungera både som en kalciumaktiverad kloridjonkanal, som påverkar vätske- och jontransporten genom näthinnans pigmentepitel, och som en vätekarbonatkanal.

Pigmentepitelet är en cellvävnad som har till uppgift att stödja de intilliggande syncellerna, och bestrofin-1 finns normalt i pigmentepitelets yttermembran. Många mutationer leder till felaktig lokalisering av proteinet, vilket kan vara en orsak till den nedsatta funktionen.

Mutationer i BEST1 leder till att nedbrytningsprodukten lipofuscin ansamlas i gula fläcken och ibland i näthinnans periferi. Detta medför nedsatt funktion och i vissa fall celldöd i pigmentepitelet. När pigmentepitelet inte längre fungerar normalt dör även synceller. Eftersom centrala näthinnan drabbas är det framför allt synskärpan och färgseendet som påverkas.

Mutationer i BEST1 har även påvisats hos personer med andra bestrofinopatier, som autosomal dominant vitreoretinokoroidopati (ADVIRC), autosomal recessiv bestrofinopati (ARB) och en form a retinitis pigmentosa. Studier visar att personer med den autosomala dominanta formen av Bests vitelliforma makuladystrofi, liksom personer med ADVIRC och ARB, vanligtvis har översynthet och avvikelser i ögats främre kammarvinklar, se figur. Detta leder ofta till grön starr (glaukom).

En svårare autosomalt recessiv form av Bests vitelliforma makuladystrofi, som ger en mer utbredd funktionsnedsättning i näthinnan, har också beskrivits. Det har visat sig att personer med denna form har så kallade bialleliska mutationer, vilket innebär att man har mutationer i bägge BEST1-generna. Vanligtvis innehåller annars endast en av kromosomerna en mutation vid Bests vitelliforma makuladystrofi.

Ögat i genomskärning.

Ärftlighet

Bests vitelliforma makuladystrofi nedärvs vanligen autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Den svårare formen av Bests vitelliforma makuladystrofi med bialleliska mutationer nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Tidpunkten för när de första tecknen på sjukdomen visar sig varierar från före ettårsåldern upp till 60 år. Vanligtvis kommer dock symtomen före 40-årsåldern. Det främsta symtomet är att synskärpan successivt försämras. Även färgseendet kan påverkas. Det finns också personer med mutation i BEST1-genen som aldrig får synproblem.

Viss synskärpa är ofta bevarad i ena ögat under hela livet, men mera omfattande synbortfall kan uppstå när personer med Bests vitelliforma makuladystrofi utvecklar sjukliga kärl i ögats åderhinna (koroidal kärlnybildning) eller får omfattande nedbrytning av förstört pigmentepitel i gula fläcken. Det perifera seendet påverkas dock sällan, vilket gör att ledsynen är bevarad.

Graden av synnedsättning varierar mycket mellan olika personer med sjukdomen. Många har en måttlig synnedsättning, som kan skifta under sjukdomsförloppet. Synen kan försämras men även periodvis förbättras.

Diagnostik

Diagnosen ställs med hjälp av följande undersökningar:

Ögonbottenundersökning. Ögonbottenförändringarna sker oftast på båda ögonen men drabbar ibland bara ett öga. Förändringarna i ögonbotten spänner från ett normalt utseende över ägguleliknande förändringar (vitelliforma lesioner) i centrala gula fläcken till en pseudohypopyon, i vilken det gulfärgade innehållet (lipofuscin) söker sig nedåt under näthinnan.

Näthinnan kan undersökas med ögonmikroskop och lins samt med okulär koherenstomografi (ocular coherence tomograpy, OCT). OCT tar en tvärsnittsbild av näthinnan, som kan visa ansamling av den ägguleliknande substansen mellan näthinnan och pigmentepitelet i gula fläcken. Vätska i och/eller under näthinnan kan också ses. Med spektraldomän optisk koherenstomografi (SD-OCT) går det också att se skador i lagren för tappar och för pigmentepitel. Senare stadier, med nedbrytning av pigmentepitel och synceller, kan vara svåra att skilja från andra former av makuladegeneration.

Elektrookulografi (EOG) är en elektrofysiologisk metod som registrerar den elektriska potentialen mellan hornhinnan och pigmentepitelet. Mätningen görs dels i mörker, dels i ljus, med elektroder som placeras på var sin sida om ögat. EOG visar oftast förändringar vid Bests vitelliforma makuladystrofi, även hos dem som har det förändrade anlaget men ännu inte fått symtom.

Fullfältselektroretinogram (ERG) undersöker näthinnans elektriska aktivitet. Näthinnans synceller, tappar och stavar kan analyseras vid mätning i dagsljus, då tappar är aktiverade, och efter anpassning till mörkerseende, när stavar är aktiverade. ERG hos personer med Bests vitelliforma makuladystrofi har tidigare ofta beskrivits som normal, men numera visar många studier att ERG kan vara påverkad, till exempel hos personer med uttalad atrofi i gula fläcken samt hos personer med bialleliska mutationer i BEST1-genen.

Multifokalt elektroretinogram (mfERG) kan påvisa nedsatt funktion i gula fläcken. Metoden utförs i dagsljus och mäter den elektriska aktiviteten i specifika områden i gula fläcken.

DNA-analys bekräftar diagnosen. Normala ögonbottenfynd utesluter inte att man är bärare av sjukdomen och därför är DNA-analys ofta nödvändig för att säkerställa en diagnos.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Genetisk vägledning omfattar information om sjukdomen och dess ärftlighetsgång, bedömning utifrån släktträdsanalys av sannolikheten för andra i familjen att insjukna samt information om diagnostik och behandling. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/stöd

Det finns inte någon helt botande behandling för Bests vitelliforma makuladystrofi, men vissa ögonproblem kan behandlas.

Personer med sjukdomen behöver regelbunden uppföljning hos ögonläkare. Ögonläkaren utreder synfunktionen och behovet av synhjälpmedel. Eftersom avvikelser i kammarvinklarna liksom grön starr kan förekomma bör kammarvinklarna undersökas med gonioskopi och ögontrycket kontrolleras och behandlas om det är för högt. Vid nybildning av sjukliga blodkärl i åderhinnan (korodial kärlnybildning) kan behandling ske genom att injicera läkemedel som motverkar kärlnybildning eller med fotodynamisk terapi, PDT.

Synhabilitering och synrehabilitering sker i samverkan mellan ögonläkare och synenhet eller motsvarande. Insatserna planeras utifrån de behov som finns. Pedagogiska, tekniska, psykologiska och sociala åtgärder anpassas efter personens ålder och livssituation. Förstorande synhjälpmedel provas ut, till exempel förstoringsglas, glasögon för närarbete, kikare, förstorande tevesystem och anpassade datorer, samtidigt som man får träna att använda dessa hjälpmedel. Undervisning sker också i kompenserande tekniker, som punktskrift och att använda käpp för att vägleda och orientera sig.

Psykologiskt stöd är viktigt när diagnosen ställs och även senare. Barn och ungdom med sjukdomen erbjuds stöd fortlöpande.

Forskning

Bests vitelliforma makuladystrofi används som modellsjukdom för den snarlika och betydligt vanligare ögonsjukdomen åldersrelaterad makuladegeneration, som också drabbar gula fläcken. Ambitionen är att ökad kunskap och eventuell behandling av Bests vitelliforma makuladystrofi också ska leda till behandling av åldersrelaterad makuladegeneration.

Preklinisk grundforskning har visat lovande resultat för genterapi och stamcellsterapi för Bests vitelliforma makuladystrofi, men kliniska prövningar för patienter har ännu inte påbörjats.

Forskning inriktad på att ta reda på sjukdomsmekanismen för Bests vitelliforma makuladystrofi bedrivs i flera olika länder.

Resurser

Resurser för klinisk diagnostik av ögonbottenförändringar finns vid universitetssjukhusen. Elektrofysiologiska undersökningar vid ögonsjukdomar utförs vid ögonkliniker eller neurofysiologiska kliniker vid universitetssjukhusen.

Bests vitelliforma makuladystrofi ingår i nätverket ERN-EYE för sällsynta ögonsjukdomar, ern-eye.eu.

Pedagogiska resurser

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Bests vitelliforma makuladystrofi.

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: best vitelliform macular dystrophy
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: best vitelliform macular dystrophy
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: best vitelliform macular dystrophy
• Hereditary Ocular Disorders, en databas med ärftliga ögonsjukdomar vid universitetet i Arizona, disorders.eyes.arizona.edu
• Retina International, retina-international.org, sökord: BEST1.

Litteratur

Bakall B, Radu RA, Stanton JB, Burke JM, McKay BS, Wadelius C et al. Enhanced accumulation of A2E in individuals homozygous or heterozygous for mutations in BEST1 (VMD2). Exp Eye Res 2007; 85: 34-43.

Bakall B, Marknell T, Ingvast S, Koisti MJ, Sandgren O, Li W et al. The mutation spectrum of the bestrophin protein - functional implications. Hum Genet 1999; 104: 383-389.

Blodi CF, Stone EM. Best’s vitelliform dystrophy. Ophthalmic Paediatr Genet 1990; 11: 49-59.

Burgess R, Millar ID, Leroy BP, Urquhart JE, Fearon IM, De Baere E et al. Biallelic mutation of BEST1 causes a distinct retinopathy in humans. Am J Hum Genet 2008; 82: 19-31.

Davidson AE, Millar ID, Urquhart JE, Burgess-Mullan R, Shweikh Y, Parry N, O’Sullivan J et al. Missense mutations in a retinal pigment epithelium protein, bestrophin-1, cause retinitis pigmentosa. Am J Hum Genet 2009; 85: 581-592.

Eksandh L, Bakall B, Bauer B, Wadelius C, Andreasson S. Best’s vitelliform macular dystrophy caused by a new mutation (Val89Ala) in the VMD2 gene. Ophthalmic Genet 2001; 22: 107-115.

Eksandh L, Adamus G, Mosgrove L, Andréasson S. Autoantibodies against bestrophin in a patient with vitelliform paraneoplastic retinopathy and a metastatic choroidal malignant melanoma. Arch Ophthalmol 2008; 126: 432-435.

Frennesson CI, Wadelius C, Nilsson SE. Best vitelliform macular dystrophy in a Swedish family: genetic analysis and a seven-year follow-up of photodynamic treatment of a young boy with choroidal neovascularization. Acta Ophthalmol 2014; 92: 238-242.

Griffith JF, Hess DJ, Berrocal AM. Best's vitelliform macular dystrophy in 10-and 31-month-old siblings. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2014; 4; e8-e12.

Guziewicz KE, Zangerl B, Komáromy AM, Iwabe S, Chiodo VA, Boye SL, et al. Recombinant AAV-mediated BEST1 transfer to the retinal pigment epithelium: analysis of serotype-dependent retinal effects. PLoS One 2013; 15; 8 (10).

Iannaccone A, Kerr NC, Kinnick TR, Calzada JI, Stone EM. Autosomal recessive best vitelliform macular dystrophy: report of a family and management of early-onset neovascular complications. Arch Ophthalmol 2011; 129: 211-217.

Low S, Davidson A, Holder G, Hogg C, Bhattacharya S, Black G et al. Autosomal dominant Best disease with an unusual electrooculographic light rise and risk of angle-closure glaucoma: a clinical and molecular genetic study. Molecular Vision 2011; 17: 2272-2282.

Marmorstein AD, Cross HE, Peachey NS. Functional roles of bestrophins inocular epithelia. Prog Retin Eye Res 2009; 28: 206-226.

Milenkovic VM, Röhrl E, Weber BH, Strauss O. Disease-associated missense mutations in bestrophin-1 affect cellular trafficking and anion conductance. J Cell Sci 2011; 124: 2988-2896.

Nordstrom S. Hereditary macular degeneration - a population survey in the county of Vasterbotten, Sweden. Hereditas 1974; 78: 41-62.

Petrukhin K, Koisti MJ, Bakall B, Li W, Xie G, Marknell T et al. Identification of the gene responsible for Best macular dystrophy. Nat Genet 1998; 19: 241-247.

Schatz P, Klar J, Andréasson S, Ponjavic V, Dahl N. Variant phenotype of Best vitelliform macular dystrophy associated with compound heterozygous mutations in VMD2. Ophthalmic Genet 2006; 27: 51-56.

Singh R, Shen W, Kuai D, Martin JM, Guo X, Smith MA et al. iPS cell modeling of Best disease: insights into the pathophysiology of an inherited macular degeneration. Hum Mol Genet 2013; 22: 593-607.

Wittström E, Ekvall S, Schatz P, Bondeson ML, Ponjavic V, Andréasson S. Morphological and functional changes in multifocal vitelliform retinopathy and biallelic mutations in BEST1. Ophthalmic Genet 2011; 32: 83-96.

Wittström E, Ponjavic V, Bondeson ML, Andréasson S. Anterior segment abnormalities and angle-closure glaucoma in a family with a mutation in the BEST1 gene and Best vitelliform macular dystrophy. Ophthalmic Genet 2011; 32: 217-227.

Xiao Q, Hartzell HC, Yu K. Bestrophins and retinopathies. Pflugers Arch 2010; 460: 559-569.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är med dr Benjamin Bakall, University of Arizona, Associated Retina Consultants, Phoenix, Arizona, USA. Även överläkare Elisabeth Wittström och professor Sten Andréasson, ögonkliniken, Skånes universitetsjukhus i Lund, har medverkat.