Argininosuccinatlyasbrist

Sjukdom/tillstånd

Argininosuccinatlyasbrist (ASL-brist) är en ärftlig, medfödd ämnesomsättningssjukdom (metabol sjukdom). Sjukdomen beror på brist på eller nedsatt funktion av enzymet ASL, som finns i de flesta av kroppens organ och vävnader.

ASL ingår som ett nödvändigt enzym i två processer i kroppen. Den ena processen är att bilda ämnet kväveoxid, som har viktiga funktioner för blodtrycksregleringen och immunsystemet samt signalöverföringen mellan cellerna. Den andra processen är att medverka i den enzymkedja i levern som kallas ureacykeln, där ammoniak omvandlas till urinämne som utsöndras med urinen. Ammoniak är i höga koncentrationer skadligt för hjärnan.

ASL-brist kan ge livshotande symtom i nyföddhetsperioden. Symtomen kan också utvecklas smygande under de första levnadsåren, och visa sig som matningssvårigheter, långsam tillväxt och funktionsstörningar i hjärnan. Leverns funktion kan påverkas liksom blodtrycket. För en del personer ställs diagnosen först i vuxen ålder. Det finns lindriga former som inte ger några uppenbara symtom.

Det finns ingen behandling som botar ASL-brist. Symtomen behandlas genom att mängden protein i kosten minskas och regleras. Aminosyran arginin kan behöva tillföras, liksom läkemedel som ökar utsöndringen av ammoniak. Ibland kan levertransplantation övervägas. Alla med sjukdomen behöver regelbundna kontroller för att förebygga komplikationer.

ASL-brist ingår sedan november 2010 i den allmänna screeningen av nyfödda i Sverige
(PKU-provet). PKU-provet är ett blodprov som tas på alla nyfödda för att tidigt upptäcka allvarliga, behandlingsbara sjukdomar. Efter att nyföddhetsscreening för ASL-brist införts i Sverige finns det förhoppningar om att vissa av de kroniska skador som annars uppstår ska kunna undvikas genom att behandlingen kan påbörjas innan barnen får akuta livshotande symtom.

Nyföddhetsscreening (PKU‑provet)

ASL-brist beskrevs första gången 1958 av den brittiska barnläkaren James D Allan och hans medarbetare.

Förekomst

Kunskapen har ökat om förekomsten av ASL-brist sedan allmän screening av nyfödda har införts för sjukdomen i många länder. I utländska studier anges den förekomma hos 2–10 per 100 000 nyfödda. I Sverige förefaller den vara ovanligare. Under närmare tio år med screening av nyfödda har det hittats fyra fall (varav tre med hjälp av screeningen). Detta motsvarar fyra personer per miljon födda i Sverige, eller ungefär ett barn vartannat år.

Orsak

ASL-brist orsakas av mutationer (sjukdomsorsakande varianter) i genen ASL som sitter på kromosom 7 (7q11.21). ASL-genen styr bildningen av (kodar för) enzymet ASL (argininosuccinatlyas). Enzymer är proteiner som påverkar kemiska reaktioner i kroppen utan att själva förbrukas. Enzymet ASL finns i de flesta av kroppens organ och vävnader, däribland lever, njurar, blodkärl, muskler, hjärta och hjärna.

Genen ASL kan vara förändrad på olika sätt. Vissa varianter ger total ASL-brist, medan andra varianter ger upphov till ett enzym med nedsatt funktion. Det innebär att sjukdomen kan ha olika symtombild och svårighetsgrad beroende på hur genförändringen ser ut.

Enzymet ASL är en viktig del av en komplicerad process i levern som omvandlar ammoniak, som bildas i kroppen, till urinämne (urea) som utsöndras med urinen (se figuren nedan). Processen kallas ureacykeln och är viktig för livsfunktionerna eftersom ammoniak i hög koncentration skadar hjärnan. Om enzymet ASL inte fungerar väl kommer ammoniakhalten i kroppen att vid belastning stiga, med risk för att hjärnan skadas.

Detsamma sker vid andra sjukdomar som beror på att andra enzym som ingår i ureacykeln inte fungerar väl. Det har dock visat sig att symtombilden vid ASL-brist ofta skiljer sig från andra enzymbrister som drabbar ureacykeln. Skadorna på hjärnan står heller inte alltid i proportion till hur höga nivåerna av ammoniak är. Det förekommer också att det uppstår skador utan att någon ammoniakstegring kunnat påvisas.

Enzymet ASL är inte bara viktigt för ureacykeln utan deltar också i en annan process där ämnet kväveoxid (NO) bildas från aminosyran arginin. Denna process kallas ibland citrullin-NO-cykeln. Den sker inte bara i levern, vilket är fallet med ureacykeln, utan i de flesta av kroppens organ. Kväveoxid har där flera viktiga funktioner, bland andra för regleringen av blodtillförseln till vävnader och för signalöverföringen i hjärnan. Man kan därför anta att brist på kväveoxid är en bidragande orsak till symtombilden vid ASL-brist.

Ureacykeln: bildningen i levern av urea från ammoniumjoner, med de kemiska reaktioner och enzymer som ingår. Enzymerna markeras i bilden med röd text. Vid ASL-brist saknas enzymet argininosuccinatlyas eller har nedsatt funktion.

Störning i ureacykeln

Ureacykelns viktigaste funktion är att omvandla de kvävehaltiga föreningar som frisätts när kroppen bryter ned proteiner och aminosyror till urea, som sedan utsöndras med urinen. Kväveföreningarna kommer annars att ansamlas i kroppen som ammoniak eller ammoniumjoner (NH4+, se figuren ovan) och glutamin. Ammoniak (NH3) förekommer nästan enbart i form av ammoniumjoner i kroppen. I denna text används uttrycket ”ammoniak” som ett samlingsnamn för NH3 och NH4+.

Om ureacykeln har nedsatt kapacitet kan nivåerna av ammoniak bli för höga i blodet. Ammoniak i hög koncentration är ett mycket giftigt ämne, som påverkar hjärnans funktion. Vid en snabb stegring i blodet tränger ammoniumjonerna in i hjärnan och omvandlas snabbt till glutamin i stödjevävnaden (gliacellerna). Samtidigt sugs också vatten in i gliacellerna, varvid hjärnan svullnar (hjärnödem) och trycket inne i hjärnan ökar, vilket har akuta effekter på hjärnans blodcirkulation och funktion.

Mängden ammoniak som finns i blodet varierar över tid. Om någon med ASL-brist inte äter ett överskott av protein och kroppen inte bryter ned något av sitt eget protein kan ammoniaknivån vara normal eller bara måttligt förhöjd. Efter en proteinrik måltid, eller om kroppen bryter ned sitt eget protein kan ammoniaknivån snabbt bli hög. Denna nedbrytning sker oftast vid allvarliga infektioner men också vid olycksfall med kroppsskador, inre blödningar, kirurgiska ingrepp, förlossning, bantning, svält eller vid behandling med vissa mediciner.

Om en hög ammoniakhalt finns kvar under en längre tid påverkar den också hjärnans funktion på andra sätt. Energiförsörjningen drabbas, viktiga receptorer (mottagare) på nervcellernas yta påverkas och kroniska skador uppstår. En kort period med onormalt hög ammoniakhalt i blodet (hyperammonemi) behöver däremot inte ge bestående hjärnskador.

Minskad bildning av kväveoxid

Kväveoxid (NO) bildas ur aminosyran arginin i många cellsystem i kroppen under medverkan av enzymet ASL. Arginin bildas i sin tur i en fas av ureacykeln där ASL också spelar en viktig roll. ASL-brist påverkar således bildningen av kväveoxid både genom att argininbrist kan uppstå och att argininets omvandling till kväveoxid hejdas.

Kväveoxid har en viktig funktion för reglering av blodcirkulationen i vävnader, för signal­överföringen i hjärnan och det övriga nervsystemet och för processer i immunförsvaret. Man har ännu inte kunnat knyta specifika symtom vid ASL-brist till en brist på kväveoxid, men det finns misstankar att symtom från hjärnan kan ha detta som orsak. Det finns däremot belägg för att det uppstår fria radikaler när bildningen av kväveoxid hejdas. Fria radikaler är mycket reaktiva ämnen som skadar både strukturer och funktioner i cellerna och ger skador bland annat i hjärnan.

Andra tänkbara orsaker till symtomen

Argininosuccinat (se figuren ovan) anhopas i kroppsvätskorna vid ASL-brist och utsöndras med urinen. Ämnet kan, om koncentrationen blir hög, ensamt och i kombination med ett besläktat ämne skadar hjärnan. Det kan ske genom en direkt toxisk effekt (giftverkan) på nervceller och glia. Det finns misstankar om att dessa ämnen på samma sätt skulle kunna skada levern.

En annan hypotes är att ASL-brist medför att det bildas för lite av nedbrytningsprodukten arginin i vävnaderna. Arginin behövs för bildningen av energikällan kreatin i hjärnan. Brist på arginin skulle därför kunna minska produktionen av kreatin.

Ärftlighet

ASL-brist nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en sjukdomsorsakande variant av en gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den sjukdomsorsakande varianten i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den sjukdomsorsakande varianten i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den sjukdomsorsakande varianten. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av genvarianten är 25 procent.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två sjukdomsorsakande genvarianter, får barn med en person som inte har den sjukdomsorsakande varianten ärver samtliga barn den sjukdomsorsakande genvarianten i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den sjukdomsorsakande genvarianten i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av genvarianten är också 50 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Symtom

Vilka symtom som uppstår beror på hur väl ASL-enzymet fungerar. Här finns en stor variation, alltifrån en ganska liten nedsättning till att enzymet inte fungerar alls. Detta gör att det är stor skillnad i vilken grad personen påverkas.

Sedan 2010 ingår ASL-brist bland de sjukdomar som nyfödda i Sverige screenas för med PKU-provet. PKU-provet är ett blodprov som tas på alla nyfödda för att tidigt upptäcka allvarliga, behandlingsbara sjukdomar. Om sjukdomen upptäcks vid nyföddhetsscreeningen kan förebyggande behandling mot ammoniakstegring hinna starta innan symtomen visar sig.

Akuta symtom i nyföddhetsperioden

Svår ASL-brist kan ge ammoniakförgiftning redan dagarna efter födseln. En så tidig debut är särskilt allvarlig på grund av att resultatet från den allmänna nyföddhetsscreeningen då ännu inte är klart. Eftersom nyfödda barn med svåra sjukdomar reagerar på ett likartat sätt oavsett orsak misstolkas symtomen ofta som en allvarlig infektion eller som en sjukdom i hjärnan eller lungorna.

Vanliga symtom vid ASL-brist är oregelbunden och snabb andning, muskelslapphet, undertemperatur, svettning samt svårighet att suga. Levern är i många fall förstorad, och syra-basbalansen i kroppen kan vara rubbad. Hjärnan svullnar och det går ibland att se att stora fontanellen buktar. Epileptiska anfall och medvetslöshet tillstöter, och livsfunktionerna börjar svikta. Många barn som får svåra symtom under de första levnadsdagarna dör under nyföddhetsperioden. Om diagnosen ställs snabbt och barnen får rätt behandling ökar möjligheterna att överleva.

Akuta symtom efter nyföddhetsperioden

Risken för attacker med höga ammoniaknivåer kvarstår hela livet. Vid alla former av ASL-brist finns risk för akuta symtom. Sådana kan uppstå om ammoniakhalten i kroppen når över en kritisk nivå. Det kan ske vid en akut infektion med diarréer och kräkningar eller när näringstillförseln varit låg. Det kan också ske efter en proteinrik måltid, vid olycksfall med kroppsskada, kirurgiska ingrepp och förlossning, samt bantning och annan svält. Det leder till att kroppens eget proteinförråd börjar brytas ned, vilket gör att bildningen av ammoniak ökar kraftigt.

Tidiga symtom på förhöjd ammoniakhalt i kroppen är humörförändringar, trötthet, aptitbrist, illamående och kräkningar samt balanssvårigheter. Äldre barn och vuxna kan få attacker av huvudvärk, suddigt seende, illamående, koncentrations- och talsvårigheter, förvirring och hallucinationer. Utan behandling kan medvetandegraden sjunka, epileptiska anfall uppstå och tillståndet bli livshotande.

Kroniska symtom

Under småbarnsåren kan det uppstå matningssvårigheter som kan leda till bristande vikt- och längdökning. Det är vanligt att barnen inte vill äta proteinrik föda. Det kan då uppstå problem med matningen när de inte längre ammas och den relativt proteinfattiga bröstmjölken byts mot välling och puréer, som innehåller betydligt mer protein. Den motoriska och kognitiva utvecklingen påverkas också hos många barn.

Hos skolbarn, tonåringar och vuxna brukar symtomen från hjärnan dominera. Det är vanligt med bestående påverkan av varierande svårighetsgrad på kognitiva funktioner och motorik. Funktioner som har med uttrycksförmåga och läsning (verbala funktioner) brukar vara bättre bevarade än matematisk och motorisk förmåga. Beteendet kan påverkas och hyperaktivitet förekommer. Autistiska drag, depression och bipolär sjukdom förekommer också, och epilepsi är vanligt.

En del personer med sjukdomen får förändringar i hårbotten och huden. I håret uppstår virvelbildningar med torrt och sprött hår (trichorrhexis nodosa). Huden kan fläckvis bli torr och tunn. Detta kan bero på brist på arginin till följd av ASL-bristen.

Sjukdomen kan också ge upphov till kroniska leverförändringar och ärrbildningar (fibros) i levern. Även om levern vanligen är förstorad när diagnosen ställs brukar leverns funktioner påverkas mycket långsamt. Man vet inte hur vanligt det är med en allvarlig störning av leverns funktion på lång sikt.

Diarréer på grund av inflammation i tarmslemhinnan förekommer också liksom kronisk inflammation av bukspottkörteln (pankreatit).

Personer med ASL-brist kan också få högt blodtryck, vilket kan hänga samman med bristande bildning av kväveoxid i blodkärlen. Även låga kaliumhalter i blodet kan förekomma, vilket kan orsaka muskelsvaghet och hjärtrytmrubbningar.

Prognos

Prognosen för de som upptäckts genom nyföddhetsscreening har visat sig vara bättre än för de som fått sin diagnos efter att symtom visat sig. Men i Europa har 5 procent och i USA 25 procent av de som diagnostiserats genom screening inte visat några symtom på sjukdomen senare i livet. Detta har lett till misstanken att även lindriga former som aldrig behöver behandlas kan upptäckas vid screeningen. Framtida studier får ge bättre kunskap om detta.

Diagnostik

ASL-brist ingår i den allmänna screeningen av nyfödda (PKU-provet) sedan november 2010. På alla nyfödda spädbarn tas blod för PKU‑provet så snart som möjligt efter 48 timmars ålder. Därmed ställs diagnosen som regel före en veckas ålder. Tidig diagnos och behandling kan förebygga och motverka symtomen.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns mer information om nyföddhetsscreening (PKU‑provet).

Om diagnosen inte ställs genom screeningen kan den vara mycket svår att fastställa. Orsaken är att sjukdomen ofta har symtom som liknar dem vid många vanligare sjukdomar och att den inte kan upptäckas med standardprover. För att fastställa diagnosen måste blodprover analyseras vid laboratorier som är specialiserade på metabola sjukdomar.

Diagnosen ställs genom att argininosuccinat påvisas i blod eller urin. Förhöjd halt av aminosyran citrullin i blodet ger ytterligare stöd för diagnosen. Ammoniakhalten är vanligen också förhöjd, men kan vid lindrig ASL-brist vara normal. Särskilt i akuta situationer är det viktigt att utan dröjsmål mäta ammoniaknivån i plasma för att snabbt kunna ge rätt behandling.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att erbjuda genetisk vägledning. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma sjukdom.

Om den genetiska avvikelsen är känd i familjen och upprepningsrisken bedöms vara förhöjd kan anlagsbärar- och fosterdiagnostik erbjudas, liksom i vissa fall preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT).

Behandling/stöd

Information, behandling, uppföljning och stöd till både barn och vuxna med ASL-brist sker vid ett centrum för medfödda metabola sjukdomar, där läkare, sjuksköterskor och dietister samverkar med genetiker, kemister, psykologer och kuratorer. Vid dessa centrum finns också aktuell information om forskning och utveckling kring sjukdomen och dess behandlingsmetoder. Metabola centrum finns i Lund, Göteborg, Stockholm och Umeå.

Det finns ingen behandling som botar ASL-brist. Behandlingen inriktas på att förebygga attacker av ammoniakstegring, kompensera för den minskade bildningen av aminosyra arginin och att vid behov öka kroppens förmåga att göra sig av med ammoniak med hjälp av läkemedel. I vissa fall kan levertransplantation övervägas.

Det är mycket viktigt att personer med ASL-brist bär med sig detaljerad information om vilken behandling som behövs vid akuta tillstånd. Informationen bör också innehålla kontaktuppgifter till behandlande läkare. Vid utlandsresor bör informationen översättas till aktuella språk.

Akut behandling

Vid akuta attacker med höga ammoniaknivåer ges fenylacetat, natriumbensoat och arginin intravenöst. Samtidigt utesluts allt protein i maten och eventuell intravenös tillförsel av aminosyralösning avbryts. För att kroppens protein inte ska brytas ned för att ge energi ökas andelen fett och kolhydrater i kosten. Efter något dygn behöver protein ges igen.

Om ammoniaknivåerna är mycket höga, symtomen allvarliga och intravenös behandling inte ger en mycket snabb förbättring måste dialys omedelbart påbörjas. Både mängden ammoniak som finns i blodet och vävnaderna, och den tid som ammoniaknivån är förhöjd, påverkar omfattningen av de skador som kan uppkomma.

Hemofiltration eller hemodialys (där blodet passerar en maskin för att renas) är mer effektiv än peritonealdialys (där blodet renas via den egna bukhinnan), men den dialysform som kan startas snabbast bör användas.

Kostbehandling

Vid ASL-brist som börjat ge symtom efter nyföddhetsperioden räcker det ofta att behandla med kost för att förhindra attacker orsakade av höga ammoniaknivåer i kroppen. Arginin behöver också ges.

Kostbehandlingen syftar till att minska mängden protein i födan till en nivå som täcker kroppens behov för tillväxt och proteinomsättning utan att det ger ett överskott som måste brytas ned. Kosten måste samtidigt innehålla tillräckliga mängder av de ämnen som kroppen inte kan tillverka själv: essentiella aminosyror, vitaminer, essentiella fettsyror och spårämnen. Kaloriinnehållet måste vara tillräckligt för att undvika energibrist men inte så högt att det ger oönskad viktökning. Det finns ett utbud av lågproteinprodukter på marknaden som underlättar kostbehandlingen. För en lyckad behandling är det nödvändigt med individuellt och kontinuerligt stöd av en dietist med särskild kunskap om kostbehandling vid ämnesomsättningssjukdomar.

Kostbehandlingen kompliceras ofta av att både barn och vuxna med ASL-brist brukar visa motvilja mot föda, framför allt mat som innehåller protein. Det kan även vara svårt att inta de läkemedel som behövs. Sondmatning kan därför behöva användas tillfälligt. En del behöver sond under en längre tid. Då kan sonden i stället läggas genom bukväggen in till magsäcken (gastrostomi). Sonden ersätts ofta med en så kallad knapp (gastrostomiport). En sådan upplevs i allmänhet inte som särskilt besvärande och innebär en säker väg för både kost och läkemedel, inte minst när behandlingen behöver intensifieras.

Tillförsel av aminosyror och läkemedel

Den essentiella aminosyran arginin måste tillföras vid ASL-brist, antingen i pulverform eller intravenöst. Tillförsel av arginin bidrar också till att mer argininosuccinat kan bildas och utsöndras med urinen och därmed minska mängden ammoniak. Arginin gett i stora mängder kan dock vara skadligt. Därför rekommenderas att den normala koncentrationen av arginin i blodplasma inte överskrids.

Om en proteinreducerad kost i kombination med tillförsel av arginin inte förmår sänka ammoniakhalten i blodet till normala nivåer kan andra läkemedel ges. Natriumfenylacetat och natriumbensoat binder sig till de kvävehaltiga aminosyrorna glutamin respektive glycin, som därigenom kan utsöndras med urinen. Glutamin och glycin nybildas sedan i kroppen, vilket gör att kväve förbrukas och ammoniakhalten i blodet sänks. Båda läkemedlen kan ges såväl genom munnen (peroralt) som intravenöst och kan användas tillsammans eller var för sig. Fenylacetat har en genomträngande och obehaglig lukt och smak och är därför svårt att inta via munnen. När intravenös behandling inte behövs kan därför de kemiskt närbesläktade föreningarna natriumfenylbutyrat eller glycerolfenylbuturat (GPB) användas. De omvandlas till fenylacetat i tarmen och är i stort sett lukt- och smaklösa. GPB innehåller inte natrium, vilket ibland kan vara en fördel.

Som underhållsbehandling ges läkemedlen som tabletter, kapslar, pulver eller som lösning 3–4 gånger dagligen i samband med måltid. Dosen anpassas efter hur mycket protein måltiden innehåller.

Låga kaliumhalter i blodet behandlas med kaliumtillskott.

Biverkningar

Behandling med fenylbutyrat kan sänka halten av vissa viktiga aminosyror i blodet så att dessa behöver tillföras via kosten. Låga kaliumnivåer i blodet och ökad surhetsgrad i blodet kan uppstå. Även magkatarr förekommer. Fenylbutyrat kan också orsaka menstruationsrubbningar och minskad fertilitet hos kvinnor.

Epilepsi behandlas med läkemedel.

Levertransplantation

Vid ASL-brist syftar en levertransplantation med levervävnad från en avliden eller levande donator till att återställa ureacykelns funktion och därmed eliminera risken för framtida skador orsakade av höga ammoniaknivåer. En transplantation kan inte reparera de skador på hjärnan som redan uppstått. Inte heller kan transplantationen förhindra skador som kan uppstå av att ASL inte fungerar i andra vävnader än levern, däribland hjärnan. En levertransplantation är en komplicerad kirurgisk åtgärd med risk för dödsfall och andra komplikationer och kräver i de flesta fall en livslång behandling med immunhämmande medel och noggranna kontroller. De fall som kommer i fråga för levertransplantation är därför för närvarande (2021) sådana där återkommande allvarliga attacker med ammoniakstegring inte har kunnat förhindras med förebyggande behandling.

De begränsade internationella erfarenheter som finns har visat att levertransplantationer vid ASL-brist genomförts med låg dödlighet. De kan utföras på barn från tre månaders ålder. Med hänsyn till skaderisken vid ammoniakstegringar bör ingreppet ske så tidigt som möjligt i livet när det är motiverat. Om framtida skador som har andra orsaker kan mildras genom levertransplantationen har inte studerats tillräckligt och är därför inte känt.  

Graviditet

Det finns flera rapporter om att kvinnor med sjukdomen har fött friska barn. Under graviditeten, vid förlossningen och under de följande dagarna behöver kontrollerna av ammoniaknivån i blod göras tätt och behandlingen anpassas i samarbete mellan specialistmödravård och metabol expert.

Uppföljning

Regelbundna kontroller görs vid ett metabolt centrum, där specialiserade läkare och dietister samverkar med genetiker, kemister, psykologer och kuratorer, och där en fortlöpande kontakt med forskning och utveckling som rör sjukdomen upprätthålls.

Tillväxt och utveckling hos barn följs fortlöpande, biokemiska analyser utförs och de anhörigas situation gås igenom och stöd initieras. Neuropsykologiska utredningar görs regelbundet. Detta är av stort värde för att finna funktionsnedsättningar tidigt och kunna starta behandling och anpassa skolgång och yrkesval.

Vissa kontroller kan genomföras på hemorten, men det är viktigt med regelbundna återbesök vid ett metabolt centrum. Vid besöken ges också information om nya rön, och den fortsatta behandlingen planeras av specialiserade läkare och dietister i samråd med den som har ASL-brist och de anhöriga. Hur ofta kontrollerna sker och vad de innefattar bestäms av sjukdomens svårighetsgrad. Symtom som kan misstänkas bero på ammoniakstegring måste genast leda till akut provtagning. Ammoniaknivåerna ökar ofta vid infektioner, då kosten och läkemedelsbehandlingen ibland behöver justeras. Blir ammoniakstegringen mer uttalad är sjukhusvård nödvändig. Blodtrycket måste följas och vid behov behandlas liksom kaliumnivån i blodet.

Habilitering

Barn och ungdomar som utvecklar komplikationer från hjärnan kan behöva habiliteringsinsatser. Insatserna görs med stöd av ett tvärprofessionellt team som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar. Syftet med de habiliterande insatserna är att personer med funktionsnedsättningar ska få förutsättningar att leva ett så självständigt liv som möjligt.

Barn som har en intellektuell funktionsnedsättning kan få stöd inom barn- och ungdomshabiliteringen som samordnar de habiliterande insatserna med de medicinska. Insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. Habilitering omfattar psykologiskt stöd till barn med funktionsnedsättningar, deras föräldrar och syskon. En viktig del av habiliteringen är att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd till barnet utifrån barnets funktionsförmåga. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan vara värdefullt.

Habilitering omfattar utredning, behandling, utprovning och uppföljning av hjälpmedel. Föräldrar till barn med funktionsnedsättningar får genom habiliteringen information om det samhällsstöd som finns att få.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på insatser är en kontaktfamilj, en stödfamilj, avlösarservice eller ett korttidsboende.

Ansökan om personlig assistans kan göras för den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Vuxna

Som vuxen kan man behöva fortsatta individuellt utformade habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet, till exempel stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Det är viktigt med regelbundna återbesök vid ett metabolt centrum.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Det pågår forskning i flera länder för att förbättra behandlingen vid ASL-brist. Det pågår intensiv forskning på många håll i världen för att göra genterapi möjlig. Det innebär att föra in en normalt fungerande ASL-gen som kan ersätta den sjukdomsorsakande genvarianten i kroppen. Man gör hela tiden framsteg men det återstår mycket arbete innan genterapi är tillgänglig vid ASL-brist.

Eftersom behandlingen av ASL-brist inte har varit lika framgångsrik som vid andra enzymbrister i ureacykeln prövas också andra behandlingsstrategier än att förebygga och behandla stegringar av ammoniaknivån. En strategi utgår från hypotesen att argininosuccinat i höga koncentrationer i sig skulle kunna vara skadligt för hjärnan. Genom att begränsa tillförseln av arginin och öka mängden fenylbutyrat skulle bildningen av argininosuccinat kunna minska. Om man i stället utgår från att enzymet ASL medverkar vid bildningen av det viktiga kväveoxid från arginin skulle en behandlingsväg kunna vara att tillföra ämnen som på andra vägar bildar kväveoxid i kroppen. Det pågår kliniska studier som syftar till att undersöka om tillförsel av nitrit kan reducera skador på kognitiva funktioner genom en ökad bildning av kväveoxid. Det skulle också kunna påverka blodtrycket i gynnsam riktning.

Leverskador vid ASL-brist är också föremål för forskning.

• EUs läkemedelsmyndighet EMA driver databasen EU Clinical Trials Register, som samlar information om kliniska studier, se Clinical trials, sökord: Argininosuccinate lyase deficiency
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: Argininosuccinate lyase deficiency.
• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: urea cycle disorders, Argininosuccinate lyase deficiency.

Resurser

ASL-brist ingår i nätverket MetabERN för medfödda metabola sjukdomar och i undergruppen Amino and organic acids-related disorders (AOA): Structure of the metabern disease coverage: The metabern 7 subnetworks

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om argininosuccinatlyasbrist:

Barn- och vuxensjukvård, Umeå

Barnsjukvård, Stockholm

Vuxensjukvård, Stockholm

Barnsjukvård, Göteborg

Vuxensjukvård, Göteborg

Barnsjukvård, Lund

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med ASL-brist i Sverige, men generell kunskap om sällsynta hälsotillstånd finns hos följande organisationer:

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: Argininosuccinate lyase deficiency.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: argininosuccinic aciduria, argininosuccinate lyase deficiency, ASL deficiency
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: Argininosuccinate lyase deficiency, urea cycle disorders overview
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: Argininosuccinate lyase deficiency.

Litteratur

Allan JD, Cusworth DC, Dent CE, Wilson VK. A disease, probably hereditary characterised by severe mental deficiency and a constant gross abnormality of aminoacid metabolism.
Lancet 1958; 1: 182–187. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(58)90666-4

Baruteau J, Perocheau DP, Hanley J, Lorvellec M, Rocha-Ferreira E, Karda R et al. Argininosuccinic aciduria fosters neuronal nitrosative stress reversed by Asl gene transfer. Nat Commun 2018; 9: 3505. https://doi.org/10.1038/s41467-018-05972-1

Baruteau J, Diez-Fernandez C, Lerner S, Ranucci G, Gissen P, Dionisi-Vici C et al. Argininosuccinic aciduria: recent pathophysiological insights and therapeutic prospects. J Inherit Metab Dis 2019; 42: 1147–1161. https://doi.org/10.1002/jimd.12047

Batshaw ML, Tuchman M, Summar M, Seminara J, Members of the Urea Cycle Disorders Consortium. A longitudinal study of urea cycle disorders. Mol Genet Metab 2014; 113: 127–130. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2014.08.001

Burgard P, Kölker S, Haege G, Lindner M, Hoffmann GF. Neonatal mortality and outcome at the end of the first year of life in early onset urea cycle disorders--review and meta-analysis of observational studies published over more than 35 years. J Inherit Metab Dis 2016; 39: 219–229. https://doi.org/10.1007/s10545-015-9901-1

Erez A. Argininosuccinic aciduria: from a monogenic to a complex disorder.
Genet Med 2013; 15: 251–257. https://doi.org/10.1038/gim.2012.166

Gerstein MT, Markus AR, Gianattasio KZ, Le Mons C, Bartos J, Stevens DM et al. Choosing between medical management and liver transplant in urea cycle disorders: A conceptual framework for parental treatment decision-making in rare disease. J Inherit Metab Dis 2020; 43: 438–458. https://doi.org/10.1002/jimd.12209

Häberle J, Boddaert N, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Huemer M et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis 2012; 7: 32. https://doi.org/10.1186/1750-1172-7-32

Häberle J, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Karall D, Lindner M et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders: First revision. J Inherit Metab Dis 2019; 42: 1192–1230. https://doi.org/10.1002/jimd.12100

Hediger N, Landolt MA, Diez-Fernandez C, Huemer M, Häberle J. The impact of ammonia levels and dialysis on outcome in 202 patients with neonatal onset urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis 2018; 41: 689–698. https://doi.org/10.1007/s10545-018-0157-4

Jamiolkowski D, Kölker S, Glahn EM, Barić I, Zeman J, Baumgartner MR et al. Behavioural and emotional problems, intellectual impairment and health-related quality of life in patients with organic acidurias and urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis 2016; 39: 231–241. https://doi.org/10.1007/s10545-015-9887-8

Kölker S, Garcia-Cazorla A, Valayannopoulos V, Lund AM, Burlina AB, Sykut-Cegielska J et al. The phenotypic spectrum of organic acidurias and urea cycle disorders. Part 1: the initial presentation. J Inherit Metab Dis 2015; 38: 1041–57. https://doi.org/10.1007/s10545-015-9839-3

Kölker S, Valayannopoulos V, Burlina AB, Sykut-Cegielska J, Wijburg FA, Teles EL et al. The phenotypic spectrum of organic acidurias and urea cycle disorders. Part 2: the evolving clinical phenotype. J Inherit Metab Dis 2015; 38: 1059–1074. https://doi.org/10.1007/s10545-015-9840-x

Mercimek-Mahmutoglu S, Moeslinger D, Häberle J, Engel K, Herle M, Strobl MW et al. Long-term outcome of patients with argininosuccinate lyase deficiency diagnosed by newborn screening in Austria. Mol Genet Metab 2010; 100: 24–28. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2010.01.013

Molema F, Martinelli D, Hörster F, Kölker S, Tangeraas T, de Koning B et al. Liver and/or kidney transplantation in amino and organic acid-related inborn errors of metabolism: An overview on European data. J Inherit Metab Dis 2021; 44: 593–605. https://doi.org/10.1002/jimd.12318

Nagamani SC, Campeau PM, Shchelochkov OA, Premkumar MH, Guse K, Brunetti-Pierri N et al. Nitric-oxide supplementation for treatment of long-term complications in argininosuccinic aciduria. Am J Hum Genet 2012; 90: 836–846. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2012.03.018

Singh RH. Nutritional management of patients with urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis 2007 30: 880–887. https://doi.org/10.1007/s10545-007-0718-4

Posset R, Gropman AL, Nagamani SCS, Burrage LC, Bedoyan JK, Wong D et al. Urea cycle disorders consortium and the European registry and network for intoxication type metabolic diseases consortia study group. Impact of diagnosis and therapy on cognitive function in urea cycle disorders. Ann Neurol 2019; 86: 116–128. https://doi.org/10.1002/ana.25492

Posset R, Garbade SF, Gleich F, Gropman AL, de Lonlay P, Hoffmann GF et al. European registry and network for Intoxication type Metabolic Diseases (E-IMD). Long-term effects of medical management on growth and weight in individuals with urea cycle disorders. Sci Rep 2020; 10: 11948. https://doi.org/10.1038/s41598-020-67496-3

Ranucci G, Rigoldi M, Cotugno G, Bernabei SM, Liguori A, Gasperini S et al. Chronic liver involvement in urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis 2019; 42: 1118–1127. https://doi.org/10.1002/jimd.12144

Soria LR, Ah Mew N, Brunetti-Pierri N. Progress and challenges in development of new therapies for urea cycle disorders. Hum Mol Genet 2019; 28: R42–R48. https://doi.org/10.1093/hmg/ddz140

Waisbren SE, Gropman AL; Members of the Urea Cycle Disorders Consortium (UCDC), Batshaw ML. Improving long term outcomes in urea cycle disorders-report from the Urea Cycle Disorders Consortium. J Inherit Metab Dis 2016; 390: 573–584. https://doi.org/10.1007/s10545-016-9942-0

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga textunderlaget är professor Ola Hjalmarson, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg.

Den senaste revideringen är gjord av professor Ola Hjalmarson, Drottning Silvias barnsjukhus i Göteborg samt överläkare Annika Reims, Metabolmottagning barn, Drottning Silvias barnsjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg.