Alagilles syndrom

Sjukdom/tillstånd

Alagilles syndrom är ett medfött, ärftligt syndrom som kännetecknas av symtom från flera organ. Syndromet orsakas av en förändring i en av två gener som under fosterstadiet påverkar anläggningen av bland annat blodkärl och gallgångar.

Det är vanligt med kronisk leversjukdom med gulsot och klåda, avvikelser i hjärta och kärl, lindrig påverkan på njurfunktionen samt tillväxtpåverkan. Andra kännetecken är gemensamma utseendemässiga drag, förändringar i ögats inre struktur samt avvikande kotkroppar i ryggen. Ett fåtal personer har en lindrig intellektuell funktionsnedsättning. Även lindrig hörselnedsättning förekommer.

Symtomen varierar i hög grad mellan personer med syndromet, även bland medlemmar i samma familj. Vissa har inga symtom alls, medan en del barn inte överlever sitt första levnadsår på grund av hjärtfel.

Det finns ännu ingen behandling som botar Alagilles syndrom, men nyligen har läkemedel som kan påverka den kroniska leversjukdomen godkänts (2024). Regelbundna och täta kontroller behövs för att följa sjukdomens utveckling och behandla de olika symtomen samt minska risken för komplikationer. Barn med tillståndet kan behöva kontakt med olika organspecialister. Det är viktigt att insatserna samordnas. Med tiden behöver en del transplantation av lever och/eller njurar. Vuxna behöver fortsatta regelbundna kontroller.

Syndromet beskrevs första gången år 1969 i en serie artiklar av den franska barnläkaren Daniel Alagille och medarbetare. En annan beteckning på sjukdomen är arteriohepatisk dysplasi, vilket syftar på att blodkärl (arteria) och lever (hepar) ofta påverkas.

Förekomst

Eftersom symtomen varierar och en del personer är så gott som symtomfria finns det inga säkra uppgifter om hur många som har Alagilles syndrom. En vanlig uppskattning är att 2–4 per 100 000 födda barn har syndromet. Det skulle innebära att det varje år föds 2–4 barn med Alagilles syndrom i Sverige. Sannolikt finns det personer med syndromet som inte har fått diagnosen fastställd då symtomen kan vara lindriga och övergående. Med allt bättre diagnostik kommer sjukdomen troligen att upptäckas hos fler.

Orsak

I mer än 90 procent av fallen uppstår Alagilles syndrom till följd av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i genen JAG1 på kromosom 20 (20p12.2). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet Jagged1.

Hos färre än 5 procent har i stället en sjukdomsorsakande variant i genen NOTCH2 på kromosom 1 (1p12) påvisats. NOTCH2 kodar för proteinet Notch2.

Proteinerna Jagged1 och Notch2 är viktiga för att kommunikationen mellan närliggande celler ska fungera på rätt sätt. Detta informationsutbyte mellan cellerna kallas Notch-signalering. Sjukdomsorsakande varianter i JAG1 och NOTCH2 med påföljande avvikelser i proteinstrukturen leder till att uppbyggnaden av bland annat blodkärl och leverns gallvägar påverkas. De kan även medföra förändringar i uppbyggnaden av många andra organ som bukspottskörteln, ögonen, njurarna, inneröronen och skelettet.

Identiska genvarianter kan ge upphov till sjukdom med stora skillnader i symtom och svårighetsgrad. Även hos personer som inte har några symtom, men som testas genetiskt till exempel på grund av en sjuk familjemedlem, kan ibland sjukdomsorsakande genvarianter påvisas. Varför en del är symtomfria är ännu inte känt. Så kallade genetiska modifierare bidrar sannolikt till variationerna. Genetiska modifierare är gener som påverkar andra geners funktion. Sannolikt påverkas sjukdomen även av andra faktorer än genetiska, då det exempelvis förekommer stora skillnader mellan enäggstvillingar med Alagilles syndrom som har exakt samma genuppsättning.

Ärftlighet

Alagilles syndrom uppstår oftast till följd av en nyuppkommen sjukdomsorsakande variant av en gen (nymutation). Genvarianten har då uppstått i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Sannolikheten att föräldrarna på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna genvarianten hos barnet blir dock ärftlig, och kan därmed föras vidare till nästa generation med ett autosomalt dominant nedärvningsmönster.

Autosomal dominant nedärvning innebär att om en av föräldrarna har syndromet, det vill säga har en normal gen och en sjukdomsorsakande variant av en gen, är sannolikheten att få syndromet 50 procent för såväl söner som döttrar. De barn som inte har fått den sjukdomsorsakande genvarianten får inte syndromet och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Alagilles syndrom har nedsatt penetrans. Det innebär att inte alla som har den sjukdomsorsakande genvarianten uppvisar tecken på syndromet.

Symtom

Symtomen vid Alagilles syndrom och deras svårighetsgrad varierar i hög grad, även mellan personer med identiska genvarianter och personer inom samma familj. En stor andel av alla med påvisade sjukdomsorsakande varianter har mycket lindriga eller inga symtom av sin sjukdom, medan en mindre andel får allvarlig sjukdom som påverkar lever, hjärta och/eller njurar.

Vid tidig diagnos kan man upptäcka och behandla komplikationer som till exempel allvarlig hjärtsvikt eller livshotande blödningar orsakade av brist på K-vitamin. De svårast hjärtsjuka barnen överlever dock inte alltid nyföddhetsperioden.

Lever och gallvägar

Gulsot till följd av gallstas (kolestas) är det vanligaste symtomet vid Alagilles syndrom och uppkommer vanligen redan i nyföddhetsperioden. Gallstas innebär ett försämrat flöde av galla från levern till tarmen via gallvägarna. Vid Alagilles syndrom orsakas gallstasen av att gallgångarna i levern är underutvecklade och därför inte kan transportera alla de ämnen som bildar galla från levern till tunntarmen.

Gulsot uppkommer då bilirubin inte kan utsöndras via de underutvecklade gallvägarna. Bilirubin är en gulfärgad nedbrytningsprodukt som bildas när röda blodkroppar bryts ner. Ämnet utsöndras från levern via gallan. När bilirubin inte kan utsöndras normalt hamnar ämnet i blodet och färgar hud och ögonvitor gula.

Bristen på galla i tarmen leder till ett otillräckligt upptag av fett och fettlösliga vitaminer (A-, D-, E- och K-vitamin). Eftersom K-vitamin är nödvändigt för att blodet ska kunna levra sig riskerar tillståndet obehandlat att leda till blödningar. På sikt kan det bristande vitaminupptaget också medföra tillväxtrubbning, benskörhet, nedsatt mörkerseende och neurologiska symtom.

Kronisk gallstas leder till svårigheter med matsmältningen (maldigestion), med risk för kroniska diarréer och försämrad tillväxt.

Gallstasen leder vanligen också till ökad bildning av bindväv i levern. Det kan medföra skrumplever (cirros) och ökat tryck i portvenen (portal hypertension). Portvenen är den stora ven som för blod från matsmältningssystemet till levern. Vid ett förhöjt tryck omfördelas blodet till andra blodkärls­områden. Det ökar risken för andra komplikationer som växande mjälte (splenomegali), åderbråck på kärlen i till exempel matstrupen (esofagusvaricer) med påföljande risk för blödningar, och ökad mängd fri vätska i buken (ascites). Med tiden kan också leversvikt tillkomma. Personer med Alagilles syndrom och gallstas har en något ökad risk för levercancer.

Gallstasen medför också att nivåerna av blodfetter (kolesterol) stiger. Det kan i sin tur leda till så kallade kolesterolknölar (xantom) orsakade av ansamlingar av kolesterol i huden. Knölarna eller utbuktningarna uppstår vanligen i huden på hälsenorna, knäna eller fingrarna.

Gallstasen avtar i många fall spontant med åldern.

Nya studier har gjort det möjligt att bättre förutse vilka komplikationer som kan uppkomma. Bland annat har man kunnat se att sannolikheten för att ett barn ska behöva genomgå levertransplantation är beydligt lägre om barnet inte längre har gallstas vid ett års ålder.

Klåda

För de flesta leder gallstasen vid Alagilles syndrom också till en intensiv klåda som kan påverka både vardagssysslor och arbetsförmåga. Klåda är vanligt vid många leversjukdomar, men vid Alagilles syndrom kan den ibland bero på att sjukdomen påverkar både lever och njurar. Klådan blir vanligen uppenbar vid fem-sex månaders ålder för att sedan bli alltmer besvärande med stigande ålder. Den leder till koncentrationssvårigheter och trötthet som påtagligt påverkar skolarbetet och senare också arbetsförmågan.

Hjärta och kärl

Många med Alagilles syndrom har medfödda avvikelser i hjärt-kärlsystemet. Den vanligaste är pulmonal­artärstenos, en förträngning i lungpulsådern. Pulmonalartärstenos ger upphov till ett tydligt blåsljud som kan höras med stetoskop.

Även andra strukturella hjärtfel förekommer, såsom avvikande kärlföbindelser. Vid Fallots tetrad ses ett hål i skiljeväggen mellan hjärtkamrarna, och utflödet till lungpulsådern är för trångt. Fallots tetrad, ibland i kombination med andra anatomiska kärlavvikelser kring hjärtat, kan leda till hjärtsvikt och är en anledning till att enstaka barn med Alagilles syndrom inte överlever spädbarnstiden.

Personer med Alagilles syndrom kan också ha andra kärlavvikelser, som förträngningar i stora kroppspulsådern (aorta) och andra kärl i buken.

Kärlväggarna kan vara sköra och skadas lätt, med mindre blödningar som följd.

Ögon

Det är vanligt att personer med Alagilles syndrom har en lindrig ögonförändring i form av en vit rand i kanten av hornhinnan (posteriort embryotoxon). Den påverkar inte synförmågan.

Förändringar i näthinnan med pigmenteringar och förtunningar förekommer också relativt ofta. De kan ibland leda till påverkad synskärpa, inskränkt synfält åt sidorna, sämre mörkerseende och ljuskänslighet.

Utseendemässiga drag

Personer med Alagilles syndrom har ofta gemensamma utseendemässiga drag med en bred panna, något insjunkna ögon och ett till viss del underutvecklat käkben. Det ger ansiktet ett något trekantigt utseende. Dragen är ofta svåra att se hos det nyfödda barnet men kan bli tydligare med stigande ålder. Hos en del personer kan vissa drag förändras i vuxen ålder. Exempelvis kan hakan i stället bli mer framträdande.

Njurar

De flesta med Alagilles syndrom har en lindrig påverkan på njurfunktionen. Vanligast är en avvikande utveckling av njurarna (njurdysplasi) av varierande grad, samt ett tillstånd där njurarnas förmåga att upprätthålla normal salt- och syrabalans påverkas (tubulär acidos). Denna njurpåverkan kan på lång sikt medföra bland annat högt blodtryck (hypertoni), men också påverkad tillväxt, benskörhet, njursten och njursvikt.

Kronisk njursvikt med behov av dialys och eventuellt njurtransplantation förekommer men är ovanligt.

Skelett

Många med Alagilles syndrom har en eller flera ryggkotor vars kotkropp inte är fullt utvecklad (fjärilskotor). Detta kan ses på röntgenbilder men ger i de flesta fall inga symtom. Även andra avvikelser i benstrukturen kan synas på röntgenbilder, men ger inga symtom.

Skelettets utveckling och hållfasthet kan påverkas vid Alagilles syndrom, och det finns en påtagligt ökad risk för benbrott (frakturer). Den främsta anledningen till detta är att kronisk gallstas med otillräckligt upptag av fettlösliga vitaminer leder till D-vitaminbrist, vilket medför ökad risk för benskörhet (osteoporos). Även njurpåverkan kan på lång sikt medföra benskörhet. En annan faktor är den defekta Notch-signaleringens (se Orsak) direkta påverkan på skelettet. Denna kan också bidra till en ökad risk för frakturer. Enstaka barn med Alagilles syndrom har en uttalad benskörhet som kan leda till funktionsnedsättningar till följd av upprepade frakturer.

Tillväxt

Barn med Alagilles syndrom har ofta en nedsatt tillväxt, bland annat på grund av mag-tarmsymtom och njurpåverkan. Därtill kan gallstasen försämra upptaget av vitaminer och energirika näringsämnen vilket leder till försämrad tillväxt och brist på fettlösliga vitaminer om den inte behandlas.

Utveckling och neurologiska symtom

Det är vanligt med avvikelser i hjärnans blodkärl vid Alagilles syndrom. Dessa ger sällan några symtom, men kan hos ett fåtal barn leda till stroke eller ett tillstånd med kärlavvikelser som kallas moyamoya.

Kronisk gallstas kan leda till att barn med Alagilles syndrom får muskelsvaghet och känselstörningar med domningar och stickningar. Låga nivåer av fettlösliga vitaminer som E-vitamin kan också bidra till neurologiska symtom.

En mindre andel av barnen har en påverkad grovmotorisk utveckling.

Ett fåtal (under 10 procent) har en lindrig intellektuell funktionsnedsättning. Neuropsykiatriska funktionsnedsättningar som adhd, add och autism, liksom depression, ångest och ätstörningar tycks vara vanligare bland barn med Alagilles syndrom än hos barn med liknande leversjukdomar. Dessa skillnader verkar enligt långtidsstudier kvarstå även efter en levertransplantation.

Övrigt

Lindrig hörselnedsättning förekommer. Hörselnedsättningen kan vara sensorineural, vilket innebär att nervsystemet inte leder ljudimpulser vidare från innerörat till hjärnan, på grund av skador på innerörat och/eller hörselnerven. Den kan också vara konduktiv, det vill säga orsakad av ledningshinder i mellanörat.

Ungefär hälften av alla med sjukdomen, framför allt barn, har måttligt till mycket förhöjda kolesterolnivåer. De höga nivåerna leder inte till någon kraftigt ökad risk för hjärt-kärlsjukdom tidigt i livet.

Prognos

De flesta med Alagilles syndrom når vuxen ålder. Även bland vuxna varierar symtomen märkbart och personer som haft en svår sjukdom under barndomen kan ha fortsatta symtom från flera organ, medan andra har lindriga eller inga symtom. Då syndromet är medfött tillkommer inga nya symtom med tiden, men vissa symtom kan bli mer påtagliga. Det saknas ännu långtidsstudier om prognosen, men livslängden påverkas sannolikt inte för personer med lindriga symtom.

Diagnostik

Hos spädbarn är gulsot och klåda på grund av gallstas liksom hjärtsvikt eller tydliga blåsljud över hjärtat tidiga sjukdomstecken som bör inge misstanke om Alagilles syndrom.

Vid misstanke om tillståndet undersöks de organ som kan vara påverkade. Symtomen varierar avsevärt bland personer med syndromet. Varken huvudsymtomen, undersökningsresultaten från hjärta, lever/gallvägar, ögon och skelett, eller typiska utseendemässiga drag är avgörande för diagnosen, utan kan också ses hos personer som inte har syndromet. Kombinationen av tre eller fler av de typiska fynden gör att läkaren kan ställa diagnosen.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys. En sjukdomsorsakande genvariant kan påvisas hos mer än 95 procent av alla med Alagilles syndrom. Förbättrad genetisk diagnostik innebär att direkta vävnadsprov från levern (leverbiopsi) numera sällan behöver göras.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om syndromet och hur det ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma syndrom.

Vid ärftliga syndrom där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik, samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar Alagilles syndrom. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som tillståndet leder till. Detta kan kräva samordnade insatser av olika organspecialister.

Alla barn med Alagilles syndrom bör genomgå en utredning som omfattar undersökningar av levern, hjärtat, njurarna, ögonen, skelettet och det centrala nervsystemet. Regelbundna och täta kontroller för att följa sjukdomens utveckling utgör grunden för att kunna behandla varje symtom för sig.

Ett fåtal barn med Alagilles syndrom är svårt sjuka med tillväxthämning och organsvikt redan under nyföddhetsperioden. De behöver sjukhusvård (neonatalvård). Enstaka barn, framför allt de som har svåra hjärtfel, överlever inte spädbarnstiden.

Tillväxt

Då kronisk gallstas leder till svårigheter med matsmältningen (maldigestion) är tillförsel av näring centralt för barnets tillväxt och utveckling. Många barn med syndromet behöver intensiv näringsbehandling, som vanligen också innefattar tillskott av fettlösliga vitaminer. En del behöver också särskilt anpassad näring med ökad andel medellånga fettkedjor (MCT-fett) och aminosyror med ökad andel grenade aminosyror. Detta förbättrar näringsupptaget. Det är viktigt att familjen tidigt får kontakt med en dietist med kunskap om sjukdomen.

Lever

Personer med Alagilles syndrom behöver regelbundet följas med med blodprover för bedömning av leverns funktion, samt med ultraljudsundersökningar av levern och bukens kärl. Undersökningarna gör det möjligt att i god tid hitta de barn som kan behöva operationer och andra åtgärder, samt avgöra vilka barn som behöver levertransplantation.

Läkemedelsbehandling som syftar till att förbättra gallflödet (ursodeoxycholsyra) kan behövas.

Klåda

Hos personer som har god njurfunktion kan klådan vanligen lindras med läkemedel som främjar gallflödet. Andra läkemedel som används för att behandla klåda inkluderar antihistaminer, rifampicin, kolestyramin och naltrexon. Kolestyramin kan också användas vid förhöjda kolesterolnivåer och/eller xantom. Att hålla huden ordentligt återfuktad med fuktbevarande krämer brukar också rekommenderas. Andra klådstillande medel som salvor, kortison och allergimediciner har ingen eller mycket begränsad effekt mot klåda orsakad av Alagilles syndrom.

Nyligen har två läkemedel för behandling av gallstas (odevixibat och maralixibat) godkänts (2024). Läkemedlen ingår för närvarande inte i högkostnadsskyddet. Läkemedlen fungerar genom att hämma återupptaget av gallan från tunntarmen till levern. På så sätt minskar belastningen på levern av återupptagna gallsyror. Dessa så kallade gallsaltåterupptagshämmare (intestinal bile acid transporter inhibitors, IBATi) minskar klådan hos barn med gallstas och bromsar leverskadan genom att minska bindvävsbildningen och risken för skrumplever (cirros). Nypublicerade studier talar för att behovet av levertransplantation kan komma att minska med de nya behandlingarna.

Transplantation

Personer med svår sjukdom kan komma att behöva en transplantation av lever eller njurar. Internationellt genomgår drygt hälften av barnen med Alagilles syndrom en transplantation före 18 års ålder. I Sverige genomgår något färre än så transplantationer. En del barn behöver en transplantation före fem års ålder på grund av svår klåda eller för att levern tidigt börjar svikta. Många barn genomgår en transplantation senare, under tonårsperioden, till följd av leversvikt eller portal hypertension.

Efter en transplantation krävs livslång behandling mot avstötning med immunmodulerande läkemedel. Graden av njurpåverkan kan ha betydelse för valet av läkemedel efter en levertransplantation.

Föräldrar och barn behöver tidigt få allsidig information om nyttan och riskerna med ingreppet vid ett barnlevercentrum med expertis inom transplantationskirurgi.

Andra organ

Njurarnas funktion kontrolleras regelbundet för att minska risken för komplikationer.

Hjärtat undersöks av en barnhjärtläkare. Oftast behövs återkommande kontroller. En del hjärtfel behöver opereras.

Ögonen undersöks av en ögonläkare (oftalmolog) för att upptäcka förändringar som kan leda till nedsatt syn.

Vid misstanke om nedsatt hörsel bör denna undersökas.

Utveckling

Den kognitiva utvecklingen bör följas av en neuropsykolog för att barn med intellektuell funktionsnedsättning och/eller neuropsykiatriska funktionsnedsättningar som adhd tidigt ska få rätt stöd. Barn med depression, ångest och/eller ätstörningar behöver kontakt med barn- och ungdomspsykiatrin.

Hjärnans kärl bör kartläggas hos barn med nytillkomna neurologiska symtom som kan tyda på stroke eller moyamoya.

Habilitering

En del barn med Alagilles syndrom behöver habiliterande insatser. Habilitering är en tvärprofessionell specialistenhet för personer med medfödda eller tidigt förvärvade funktions­nedsättningar. Insatserna ges inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. Syftet med insatserna är att personer med funktionsnedsättningar ska kunna utveckla och bibehålla bästa möjliga funktionsförmåga, samt få förutsättningar att leva ett så självständigt och delaktigt liv som möjligt. Insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk.

En viktig del av habiliteringen är att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd till barnet utifrån barnets funktionsförmåga. Föräldrar till barn med funktionsnedsättningar får genom habiliteringen information om det samhällsstöd som finns att få.

En del barn med syndromet behöver specialpedagogiska insatser i förskola och skola. Ibland behövs den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan.

Att ha ett barn med en fortskridande sjukdom innebär en stor påfrestning. Psykologiskt och socialt stöd är betydelsefullt, både för den som själv är sjuk och för resten av familjen.

Vuxna

Vuxna med uttalade sjukdomssymtom har ofta kontakt med sjukvården sedan barndomen. De regelbundna kontrollerna bör fortsätta på samma sätt som tidigare, för att följa sjukdomsutvecklingen och tidigt upptäcka eventuella nya komplikationer. Psykologiskt och socialt stöd är viktigt även för vuxna med syndromet. Personer med intellektuell funktionsnedsättning behöver fortsatt individuellt utformat stöd från vuxenhabiliteringen, till exempel stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet.

Personer som får diagnosen fastställd i vuxen ålder, vanligen i samband med att diagnosen ställts hos en yngre familjemedlem som ett syskon eller ett barn, har vanligen inga eller lindriga symtom. Diagnosen ställs då genom påvisandet av samma sjukdomsorsakande variant som orsakar sjukdomen hos familjemedlemmen, ibland i kombination med andra laboratoriefynd som påverkade leverprover och/eller förhöjda blodfetter. Utöver den första utredningen behövs sedan endast förebyggande kontroller som innefattar mätning av blodfetter och ultraljudsundersökning av levern. Personer som får diagnosen fastställd i vuxen ålder bör erbjudas information och vägledning av en klinisk genetiker, särskilt inför familjebildning.

Graviditet

Gravida kvinnor med Alagilles syndrom följs inom specialistmödravården. En graviditet kan medföra att till exempel leversymtom och hjärt-kärlsymtom förvärras. Det ökar risken för olika komplikationer.

Klåda under graviditeten är sannolikt vanligare hos kvinnor med Alagilles syndrom än hos andra gravida. Vanligen kan klådan behandlas med läkemedel.

Hos blivande mödrar som har levertransplanterats krävs en genomgång av läkemedelsbehandlingen för att optimera immunmoduleringen och i möjligaste mån minska risken för läkemedelspåverkan på fostret.

Barn som inte överlever nyföddhetsperioden

För de barn som inte förväntas överleva nyföddhetsperioden inriktas behandlingen på god omvårdnad. Ett team bestående av läkare, sjuksköterska, psykolog och kurator på hemortens barnklinik ansvarar för behandlingen. Det är viktigt att föräldrar och syskon får det psykologiska och sociala stöd som behövs i detta skede.

Samhällsstöd

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet för personer med funktionsnedsättningar och deras närstående. Exempel på insatser är avlösarservice i hemmet, korttidsboende, kontaktfamilj, boende med särskild service, daglig verksamhet, boendestöd, hemtjänst, färdtjänst och i vissa fall personlig assistans.

Hos Arbetsförmedlingen kan personer med funktionsnedsättning beviljas till exempel lönebidrag eller stöd för att söka eller anpassa ett arbete.

Försäkringskassan kan bevilja till exempel omvårdnadsbidrag, aktivitetsersättning eller sjukersättning, merkostnadsersättning, bilstöd eller personlig assistans.

Forskning

Såväl klinisk som mer grundläggande forskning kring Alagilles syndrom och andra fortskridande leversjukdomar hos barn bedrivs vid Barnmedicinska kliniken och Transplantationskirurgiska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge, samt bland annat vid Institutionen för cell- och molekylärbiologi vid Karolinska institutet, Stockholm. En särskild musmodell har utvecklats, vilket har gett möjlighet att studera hur olika organ som hjärta, lever, hörselorgan och blodkärl utvecklas hos möss med syndromet. Forskarna har visat att mössen utvecklar leverfibros, precis som människor med tillståndet. Modellen kan därför användas för att forska om möjliga läkemedel för Alagilles syndrom. Forskarna vid Karolinska institutet har även tagit fram cellmodeller för att studera effekten av möjliga läkemedel på gallgångarna.

Forskare vid Karolinska institutet bedriver också grundläggande forskning bland annat om hur JAG1-DNA kan aktivera Notch-receptorn. Förhoppningen är att påverka och i bästa fall minska konsekvenserna av genförändringar i NOTCH2, som förekommer vid vissa former av Alagilles syndrom. Metoden kallas DNA-origami. Nästa steg i denna forskning blir att se om metoden fungerar i musmodeller av Alagilles syndrom.

Internationellt sker mycket forskning om Alagilles syndrom. Forskare vid Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) och Perelman School of Medicine vid University of Pennsylvania, USA, har till exempel utvecklat en metod för att klassificera genetiska varianter i JAG1-genen, kopplade till Alagilles syndrom. Denna metod kan minska osäkerheten kring hur olika genförändringar leder till sjukdom, vilket kan förbättra diagnostiken och möjliggöra en mer exakt behandling.

Utöver detta pågår flera kliniska prövningar för att undersöka nya behandlingsmetoder, både läkemedel och andra terapeutiska strategier, för Alagilles syndrom. Läkemedelsstudier med så kallade IBAT-inhibitorer pågår. Flera fas III-studier har visat lovande resultat med minskad klåda och sannolikt också ökad långtidsöverlevnad.

• The Global Alagille Alliance (GALA) Study är en internationell databas med information om genetik och sjukdomshistoria för barn och ungdomar med Alagilles syndrom. Syftet är att genomföra studier med större grupper av barn för att öka förståelsen för Alagilles syndrom och bidra till bättre vård, nya behandlingsalternativ och en ökad livskvalitet, se galastudy.com.
• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: Alagille syndrome.
• Databasen EU Clinical Trials Register drivs av EU:s läkemedelsmyndighet EMA som samlar information om europeiska kliniska studier, se Clinical trials, sökord: Alagille syndrome.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: Alagille Syndrome.

Resurser

Kunskap om Alagilles syndrom finns vid Sektionen för barngastroenterologi, hepatologi och nutrition, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, telefon 08-123 800 00, Mottagning Barngastro Huddinge.

Utredningen görs av behandlande läkare i samarbete med specialister inom barnhepatologi samt med Centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS), Karolinska universitetssjukhuset, Solna, Centrum för medfödda metabola sjukdomar.

• Levertransplantationer på barn och ungdomar utförs vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm och Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, se Levertransplantation.
• Hjärtkirurgi på barn och ungdomar utförs vid Skånes universitetssjukhus i Malmö/Lund och Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, se Hjärtkirurgi barn och ungdomar.

Alagilles syndrom ingår i nätverket ERN RARE-LIVER för sällsynta lever­sjukdomar, rare-liver.eu.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Alagilles syndrom:

Intresseorganisationer

Alagille Syndrome Alliance, ALGSA, är ett internationellt nätverk för personer med Alagilles syndrom och deras närstående, se alagille.org.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: Alagille syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: alagille syndrome 1, alagille syndrome 2
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: Alagille Syndrome
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: Alagille syndrome.

Litteratur

Alagille D, Habib EC, Thomassin N. L’atrésie des voies biliaires intrahépatiques avec voies biliaires extrahépatiques perméables chez l’enfant. A propos de 25 observations. Paris: Editions Médicales Flammarion 1969; 301–318.

Andersson ER, Chivukula IV, Hankeova S, Sjökvist M, Tsoi YL, Ramsköld D et al. Mouse model of Alagille syndrome and mechanisms of Jagged1 missense mutations. Gastroenterology 2018; 154: 1080–1095. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.11.002

Ayoub MD, Kamath BM. Alagille syndrome: current understanding of pathogenesis, and challenges in diagnosis and management. Clin Liver Dis 2022; 26: 355–370. https://doi.org/10.1016/j.cld.2022.03.002

Ayoub MD, Bakhsh AA, Vandriel SM, Keitel V, Kamath BM. Management of adults with Alagille syndrome. Hepatol Int 2023; 17: 1098–1112. https://doi.org/10.1007/s12072-023-10578-x

De Haan S, Corbat AA, Cederroth CR, Autrum LG, Hankeova S, Driver EC et al. Jag1 represses Notch activation in lateral supporting cells and inhibits an outer hair cell fate in the medial cochlea. Development 2024: dev.202949. https://doi.org/10.1242/dev.202949. Online ahead of print.

da Palma MM, Igelman AD, Ku C, Burr A, You JY, Place EM et al. Characterization of the spectrum of ophthalmic changes in patients with Alagille syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci 2021; 62: 27. https://doi.org/10.1167/iovs.62.7.27

Emerick KM, Krantz ID, Kamath BM, Darling C, Burrowes DM, Spinner NB et al. Intracranial vascular abnormalities in patients with Alagille syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 41: 99–107. https://doi.org/10.1097/01.mpg.0000162776.67758.2f

Gilbert MA, Bauer RC, Rajagopalan R, Grochowski CM, Chao G, McEldrew D et al. Alagille syndrome mutation update: comprehensive overview of JAG1 and NOTCH2 mutation frequencies and insight into missense variant classification. Hum Mutat 2019; 40: 2197–2220. https://doi.org/10.1002/humu.23879 

Gonzales E, Hardikar W, Stormon M, Baker A, Hierro L, Gliwicz D et al. Efficacy and safety of maralixibat treatment in patients with Alagille syndrome and cholestatic pruritus (ICONIC): a randomised phase 2 study. The Lancet 2021; 398: 1581–1592. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(21)01256-3

Halma J, Lin HC. Alagille syndrome: understanding the genotype-phenotype relationship and its potential therapeutic impact. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2023; 17: 883–892. https://doi.org/10.1080/17474124.2023.2255518

Hankeova S, Van Hul N, Laznovsky J, Verboven E, Mangold K, Hensens N et al. Sex differences and risk factors for bleeding in Alagille syndrome. EMBO Mol Med 2022; 14: e15809. https://doi.org/10.15252/emmm.202215809

Hankeova S, Salplachta J, Zikmund T, Kavkova M, Van Hul N, Brinek A et al. DUCT reveals architectural mechanisms contributing to bile duct recovery in a mouse model for Alagille syndrome. Elife 2021; 10: e60916. https://doi.org/10.7554/elife.60916

Hansen BE, Vandriel SM, Vig P, Garner W, Mogul DB, Loomes KM et al; Global ALagille Alliance (GALA) Study Group. Event-free survival of maralixibat-treated patients with Alagille syndrome compared to a real-world cohort from GALA. Hepatology 2024; 79: 1279–1292. https://doi.org/10.1097/hep.0000000000000727

Hingorani M, Nischal KK, Davies A, Bentley C, Vivian A, Baker AJ et al. Ocular abnormalities in Alagille syndrome. Ophthalmology 1999; 106: 330–337. https://doi.org/10.1016/s0161-6420(99)90072-6

Iqbal A, Van Hul N, Belicova L, Corbat AA, Hankeova S, Andersson ER. Spatially segregated defects and IGF1-responsiveness of hilar and peripheral biliary organoids from a model of Alagille syndrome. Liver Int 2024; 44: 541–558. https://doi.org/10.1111/liv.15789

Kamath BM, Podkameni G, Hutchinson AL, Leonard LD, Gerfen J, Krantz ID et al. Renal anomalies in Alagille syndrome: a disease-defining feature. Am J Med Genet A 2012; 158A: 85–89. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.34369

Kamath BM, Baker A, Houwen R, Todorova L, Kerkar N. Systematic review: the epidemiology, natural history, and burden of Alagille syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018; 67: 148–56. https://doi.org/10.1097/mpg.0000000000001958

Kamath BM, Ye W, Goodrich NP, Loomes KM, Romero R, Heubi JE et al. Outcomes of childhood cholestasis in Alagille syndrome: Results of a multicenter observational study. Hepatol Commun 2020; 4: 387–398. https://doi.org/10.1002/hep4.1468

Mašek J, Andersson ER. The developmental biology of genetic Notch disorders. Development 2017; 144: 1743–1763. https://doi.org/10.1242/dev.148007

Mašek J, Andersson ER. Jagged-mediated development and disease: Mechanistic insights and therapeutic implications for Alagille syndrome. Curr Opin Cell Biol 2024; 86: 102302. https://doi.org/10.1016/j.ceb.2023.102302

Mašek J, Filipovic I, Van Hul N, Belicová L, Jiroušková M, Oliveira DV et al. Jag1 insufficiency alters liver fibrosis via T cell and hepatocyte differentiation defects. EMBO Mol Med 2024. https://doi.org/10.1038/s44321-024-00145-8. Online ahead of print.

Menon J, Shanmugam N, Vij M, Rammohan A, Rela M. Multidisciplinary Management of Alagille Syndrome. J Multidiscip Healthc 2022; 15: 353–364. https://doi.org/10.2147/jmdh.s295441

Ovchinsky N, Aumar M, Baker A, Baumann U, Bufler P, Cananzi M et al. Efficacy and safety of odevixibat in patients with Alagille syndrome (ASSERT): a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2024; 9: 632–645. https://doi.org/10.1016/s2468-1253(24)00074-8  

Smyrlaki I, Fördős F, Rocamonde-Lago I, Wang Y, Shen B, Lentini A et al. Soluble and multivalent Jag1 DNA origami nanopatterns activate Notch without pulling force. Nat Commun 2024; 15: 465. https://doi.org/10.1038/s41467-023-44059-4

Teär Fahnehjelm K, Fischler B, Martin L, Nemeth A. Occurrence and pattern of ocular disease in children with cholestatic disorders. Acta Ophthalmol 2011; 89: 143–150. https://doi.org/10.1111/j.1755-3768.2009.01671.x

Tsai EA, Gilbert MA, Grochowski CM, Underkoffler LA, Meng HE, Zhang X et al. THBS2 is a candidate modifier of liver disease severity in Alagille syndrome. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2016; 2: 663–675. https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2016.05.013

Valamparampil JJ, Shanmugam N, Vij M, Reddy MS, Rela M. Hepatocellular carcinoma in paediatric patients with Alagille syndrome: case series and review of literature. J Gastrointest Cancer. 2020; 51: 1047–1052. https://doi.org/10.1007/s12029-020-00391-2

Vandriel SM, Li LT, She H, Wang JS, Gilbert MA, Jankowska I et al. Natural history of liver disease in a large international cohort of children with Alagille syndrome: Results from the GALA study. Hepatology 2023; 77: 512–529. https://doi.org/10.1002/hep.32761

Watson GH, Miller V. Arteriohepatic dysplasia: familial pulmonary arterial stenosis with neonatal liver disease. Arc Dis Child 1973; 48: 459–466. https://doi.org/10.1136/adc.48.6.459

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Det ursprungliga medicinska underlaget skrevs av professor Karl-Henrik Gustavson, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

Materialet har reviderats av professor Antal Németh, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm.

Den senaste revideringen har gjorts av överläkare Henrik Arnell, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm.