Alagilles syndrom

Sjukdom/tillstånd

Alagilles syndrom kännetecknas av kombinationen kronisk leversjukdom som medför gulsot, medfödda hjärt- och kärlproblem, avvikelser i ögonens inre struktur, speciellt utseende, avvikande uppbyggnad av kotkropparna samt ibland andra skelettproblem, inklusive tillväxtrubbning. Påverkan på ytterligare organ, till exempel njurarna, tarmkanalen och nervsystemet, kan förekomma. En mindre andel kan få en kognitiv funktionsnedsättning. Både symtomen och deras allvarlighetsgrad varierar mycket.

Syndromet beskrevs första gången 1969 av den franska barnläkaren Daniel Alagille och hans medarbetare. Ett annat namn på sjukdomen är arteriohepatisk dysplasi, vilket syftar på att blodkärlen och levern är påverkade.

Förekomst

Ungefär 2 av 100 000 barn föds med Alagilles syndrom, vilket innebär 2–3 barn per år i Sverige. Sjukdomen finns hos cirka 1 person per 100 000 invånare, vilket innebär ungefär 90 personer i Sverige. Siffrorna är baserade på uppskattningar och kan komma att öka i framtiden, eftersom det numera finns bättre möjligheter att ställa diagnosen.

Orsak

Sjukdomen orsakas i de allra flesta fall av en förändring (mutation) i arvsanlaget (genen) JAG1 på kromosom 20 (20p12.2). JAG1 styr bildningen av (kodar för) ett protein kallat Jag1. Hos färre än en procent beror sjukdomen på en mutation av NOTCH2 på kromosom 1 (11p12-11). NOTCH2 kodar för ett protein som tillhör gruppen notchreceptorer. Dessa proteiner finns nedstuckna i cellmembranen och fungerar som mottagare (receptorer). De aktiveras av JAG1, varvid den del av notchreceptorn som finns inuti cellen kopplas loss och transporteras till cellkärnan. I cellkärnan aktiverar de olika gener av betydelse för tillväxt och utveckling av ett stort antal olika organ, bland annat hjärna, lever, njurar och skelett. En stor mängd mutationer i JAG1 är kända, men det går ännu inte att utifrån mutationens art förutsäga vilka symtomen kommer att bli. Det går heller inte att förklara varför mutationen ger så varierande kliniska symtom.

Ärftlighet

Alagilles syndrom nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om den ena föräldern har sjukdomen, det vill säga har en normal gen (arvsanlag) och en muterad gen (förändrat arvsanlag), blir risken för såväl söner som döttrar att ärva sjukdomen 50 procent. De barn som inte fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Hos ungefär 20 procent orsakas syndromet av en nymutation (en förändring av arvsanlagen uppträder för första gången hos personen själv och är inte nedärvd från någon av föräldrarna). Föräldrar till ett barn med en nymutation har därför i princip ingen ökad risk att på nytt få ett barn med sjukdomen. Den nyuppkomna förändringen i arvsmassan hos barnet blir dock ärftlig, och som vuxen riskerar hon/han att föra den muterade genen vidare till sina barn.

Symtom

Symtomen vid Alagilles syndrom och deras svårighetsgrad varierar mycket mellan olika personer med sjukdomen, även inom samma familj. Sjukdomen kan ge alltifrån inga symtom alls (cirka 50 procent) till att hos en del (cirka 10-15 procent) leda till mycket allvarlig sjukdom i lever, njurar eller hjärta.

Långvarig gulsot eller att det går att höra ett blåsljud över hjärtat hos ett spädbarn kan vara tidiga sjukdomstecken som ska leda till undersökningar av de organ som kan vara påverkade vid Alagilles syndrom. Några av dessa spädbarn kan drabbas av oväntade, ibland livsfarliga blödningar på grund av K-vitaminbrist, orsakad av gallstas, ett hinder i gallans väg ut ur levercellerna till tarmen. Ett fåtal av barnen har en tillväxthämning vid födseln och kan vara mycket svårt sjuka under nyföddhetsperioden genom att olika organ är allvarligt påverkade. Bland de svårast sjuka barnen överlever inte alla nyföddhetsperioden.

Levern

Levern kan påverkas på olika sätt. Den vanligaste avvikelsen är så kallad intrahepatisk gallstas. Det innebär att gallan, som produceras i levern, inte kan komma ut i de stora gallgångarna och därifrån vidare till tarmen. Orsaken finns i varje enskild levercell med en rad konsekvenser till följd. För lite galla i tarmen leder till bristande upptag av fett och fettlösliga vitaminer (A-, D-, E- och K-vitamin), blödning, som ibland kan vara livshotande, rakit (engelska sjukan), synsvårigheter, nervstörningar samt dålig viktuppgång och tillväxt. För mycket galla i vävnaderna kan orsaka tilltagande klåda samt gulsot och tunt hår, och för mycket galla i levern kan leda till långsamt tilltagande leversjukdom och skrumplever (cirros). Hur detta kommer att utveckla sig är mycket svårt att förutsäga och kan variera mellan lätt förhöjda levervärden till att man behöver en levertransplantation. Det kan också finnas en förhöjd risk att få levercancer före 40 års ålder.

Hjärtfel

De flesta har någon typ av hjärtfel eller en lättare avvikelse i hjärt-kärlanatomin. Det vanligaste är pulmonalartärstenos, det vill säga förträngning i den stora pulsåder som leder blodet till lungorna. Förträngningen kan orsaka alltifrån ett oskyldigt blåsljud till en funktionsstörning som kan bli livshotande och inte alltid är möjlig att operera. Det kan förekomma andra kärlavvikelser, som sannolikt har sin förklaring i att vävnaderna i kärlväggen har en avvikande sammansättning. Konsekvensen kan bli en sjukdom i hjärnans kärl som kallas moyamoya eller oväntade, ibland livshotande, kärlkomplikationer efter stora operationer, till exempel efter en levertransplantation.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns en separat informationstext om moyamoya.

Moyamoya

Ögat

Många har en förtjockning på baksidan av ögats hornhinna (bakre embryotoxon), som vanligtvis inte påverkar synförmågan. Det förekommer också pigmentförändringar med förtvining av ögats näthinna (retinal degeneration), vilket kan ge nedsatt syn.

Gemensamma utseendemässiga drag

Personer med Alagilles syndrom har ofta gemensamma utseendemässiga drag, med bred, framåtvälvd panna, ofta tunt hår, något insjunkna ögon och måttligt underutvecklat käkben med underbett.

Skelettavvikelser

Sjukdomen kan medföra olika former av skelettavvikelser som inte beror på D-vitaminbrist eller njursjukdom. På röntgenbilder går det ofta att se enstaka eller flera kotor vars kotkropp inte är fullt utvecklad (så kallade fjärilskotor). Förändringen ger inga symtom i barndomen men kan på sikt leda till att man får ryggproblem relativt tidigt, eftersom kotkroppen har lägre hållfasthet än normalt. Även andra avvikelser i benstrukturen kan synas på röntgenbilder, men de ger inga kliniska symtom. En del barn med Alagilles syndrom har en dålig tillväxt som inte beror på näringsbrist och oftast inte heller går att behandla med tillväxthormon. Det finns också en liten grupp barn med Alagilles syndrom som utvecklar en mycket svår benskörhet, vilket i sin tur kan leda till funktionsnedsättningar.

Njurar

Njurarna kan också vara påverkade på olika sätt och i varierande grad. Oftast märks det som en extra känslighet för läkemedel, men det kan ibland leda till långsamt framåtskridande njursjukdom eller njursvikt.

Neurologiska komplikationer

Neurologiska komplikationer kan uppstå på grund av brist på fett och E-vitamin om sjukdomen inte behandlas. De flesta med Alagilles syndrom är normalbegåvade, men ett fåtal kan ha en intellektuell funktionsnedsättning. Den kan vara av mycket varierande grad.

Sjukdomens påverkan på lever, njurar och skelett i kombination med näringsbrist går att avläsa i olika laboratorieprover. Dessutom har ungefär hälften av alla med sjukdomen, framför allt barnen, måttligt till mycket förhöjda blodfetter. Detta kan orsaka lokala ansamlingar av kolesterol i huden (xantom). Orsaken till de förhöjda blodfetterna är ännu inte klarlagd, men däremot finns det belägg för att de höga nivåerna inte leder till någon kraftigt ökad risk för att tidigt i livet utveckla hjärt-kärlsjukdom.

Diagnostik

Diagnosen Alagilles syndrom ställs huvudsakligen utifrån sjukdomsbilden och kan ibland vara mycket svår att fastställa. Hos spädbarn kan långvarig gulsot och blåsljud över hjärtat i kombination med ett något annorlunda utseende ge misstanke om diagnosen. En noggrann utredning av levern och hjärtat ska då göras. Resultatet är sedan avgörande för den framtida behandlingen och prognosen.

Diagnosen går oftast att bekräfta med DNA-baserad diagnostik. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk information. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/stöd

Det finns ingen specifik behandling som botar sjukdomens grundorsak. Alla barn med Alagilles syndrom bör genomgå en utredning som omfattar undersökningar av levern, hjärtat, njurarna, ögonen, skelettet och centrala nervsystemet. Regelbundna och täta kontroller för att följa sjukdomens utveckling utgör grunden för att kunna behandla varje symtom för sig.

Ett fåtal barn med Alagilles syndrom är svårt sjuka med tillväxthämning och organsvikt redan i nyföddhetsperioden och behöver sjukhusvård (neonatalvård). En del överlever inte spädbarnstiden.

För sjukdomens påverkan på levern behövs behandling som syftar till att förbättra gallflödet och minska klådan. Barnens födointag måste kontrolleras noggrant. Ungefär hälften av barnen behöver intensiv näringsbehandling som också innefattar tillskott av fettlösliga vitaminer. Det är viktigt att familjen tidigt får kontakt med en dietist med kunskap om sjukdomen. För att veta hur sjukdomen utvecklas är det nödvändigt med regelbundna kontroller och upprepade ultraljudsundersökningar samt mikroskopiska undersökningar av vävnadsprov från levern (leverbiopsi). Undersökningarna gör det också möjligt att i god tid hitta de barn som kan behöva en levertransplantation.

Klådan vid Alagilles syndrom liknar den som är vanlig vid andra leversjukdomar men kan ibland bero på att sjukdomen påverkar både lever och njurar. Klådan startar oftast vid fem-sex månaders ålder för att sedan bli alltmer besvärande med stigande ålder. Den leder till en funktionsnedsättning i form av koncentrationssvårigheter och trötthet som påtagligt påverkar skolprestationerna och senare också arbetsförmågan. Klådstillande medel, som salvor, kortison och allergimediciner, har ingen effekt. Olika behandlingar, till exempel UV-strålning, blodrening med filter eller UV-ljus, elektrisk hudstimulering och akupunktur, har testats med varierande resultat. Om njurfunktionen är god kan dock klådan oftast behandlas framgångsrikt med vissa läkemedel, bland annat sådana som främjar gallflödet. För det fåtal som har en allvarlig påverkan på både levern och njurarna är det oftast svårt att hitta en effektiv behandling mot klådan. Transplantation av lever eller njurar kan då bli en möjlighet som måste övervägas.

Det är viktigt att njurarnas funktion kontrolleras regelbundet.

Hjärtat bör undersökas av en barnhjärtläkare. Oftast behövs återkommande kontroller, och vissa hjärtfel behöver opereras.

Ögonen bör också undersökas. Ibland kan synhjälpmedel behövas.

Det är viktigt att tidigt upptäcka det fåtal barn med Alagilles syndrom som har en intellektuell funktionsnedsättning. Familjen bör då erbjudas kontakt med ett habiliteringsteam. I teamet ingår yrkeskategorier som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Stödet och behandlingen sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området och kan även innefatta synhabilitering. Det omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få. Habiliteringsinsatserna planeras utifrån varje barns speciella behov. De sker alltid i samverkan med familjen och med viktiga personer i barnets nätverk.

Att ha ett barn med en fortskridande (progressiv) sjukdom innebär en stor påfrestning. Psykologiskt och socialt stöd är betydelsefullt, både för den som själv är sjuk och för resten av familjen. Det är viktigt med tydlig information till omgivningen, till exempel förskolan och skolan, för att öka förståelsen.

Vuxna med Alagilles syndrom

Vuxna med uttalade symtom på sjukdomen har ofta haft kontakt med sjukvården sedan barndomen. De regelbundna kontrollerna för att följa sjukdomsutvecklingen ska fortsätta på samma sätt som tidigare. Psykologiskt och socialt stöd är viktigt också för vuxna med syndromet. Personer med intellektuell funktionsnedsättning behöver fortsatt individuellt utformat stöd från vuxenhabiliteringen och i det dagliga livet, till exempel stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet.

De som får diagnosen i vuxen ålder, oftast i samband med att diagnosen ställts hos ett av deras barn, har inga eller lindriga symtom. Diagnosen ställs då antingen genom att det är möjligt att påvisa samma mutation som orsakar sjukdomen hos barnet eller med ledning av symtom och undersökningsresultat, exempelvis förhöjda blodfetter. Utöver den första utredningen behövs sedan endast förebyggande kontroller som innefattar mätning av blodfetter och ultraljudsundersökning av levern.

Besvär av klåda under graviditeten är sannolikt vanligare hos kvinnor med Alagilles syndrom än hos andra gravida. Vanligtvis går klådan då att behandla med läkemedel.

Forskning

Forskning kring Alagilles syndrom och andra fortskridande leversjukdomar hos barn bedrivs vid barnmedicinska kliniken och transplantationskirurgiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge.

Resurser

Sektionen för barngastroenterologi, hepatologi och nutrition, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, telefon 08-123 700 00.

Transplantationskirurgiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, telefon 08-123 800 00.

Drottning Silvias barnsjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, telefon 031-342 10 00.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Alagilles syndrom.

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: alagille syndrome
• GeneReviews (University of Washington), GeneReviews, sökord: alagille syndrome.

Litteratur

Alagille D, Estrada A, Hadchouel M, Gautier M, Odièvre M, Dommergues JP. Syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndrome or arteriohepatic dysplasia): review of 80 cases. J Pediatr 1987; 110: 195-200.

Alagille D, Habib EC, Thomassin N. L’atrésie des voies biliaires intrahépatiques avec voies biliaires extrahépatiques perméables chez l’enfant. A propos de 25 observations. Paris: Editions Médicales Flammarion 1969; 301-318.

Arvay JL, Zemel BS, Gallagher PR, Rovner AJ, Mulberg AE, Stallings VA et al. Body composition of children aged 1 to 12 years with biliary artesia or Alagille syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 40: 146-150.

Cardona J, Houssin D, Gauthier F, Devictor D, Losay J, Hadchouel M et al. Liver transplantation in children with Alagille syndrome – a study of twelve cases. Transplantation 1995; 60: 339-342.

Colliton RP, Bason L, Lu FM, Piccoli DA, Krantz ID, Spinner NB. Mutation analysis of Jagged 1 (JAG1) in Alagille syndrome patients. Hum Mutat 2001; 17: 151-152.

Deutsch GH, Sokol RJ, Stathos TH, Knisely AS. Proliferation to paucity: evolution of bile duct abnormalities in a case of Alagille syndrome. Pediatr Developm Pathol 2001; 4: 559-563.

Elmslie FV, Vivian AJ, Gardiner H, Hall C, Mowat AP, Winter RM. Alagille syndrome: family studies. J Med Genet 1995; 32: 264-268.

Emerick KM, Krantz ID, Kamath BM, Darling C, Burrowes DM, Spinner NB et al. Intracranial vascular abnormalities in patients with Alagille syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 41: 99-107.

Englert C, Grabhorn E, Burdelski M, Ganschow R. Liver transplantation in children with Alagille syndrome: indications and outcome. Pediatric Transplant 2006; 10: 154-158.

Fiza U-M, Martinez Aria A. Cell and molecular biology of Notch. J Endocrinol 2007; 194: 459-474.

Giannakudis J, Ropke A, Kujat A, Krajewska-Walasek M, Hughes H, Fryns JP et al. Parental mosaicism of JAG1 mutations in families with Alagille syndrome. Europ J Hum Genet 2001; 9: 209-216.

Haberal M, Arda IS, Karakayali H, Emiroglu R, Bilgin N, Arslan G et al. Successful heterotopic segmental liver transplantation from a live donor to a patient with Alagille syndrome. J Pediatr Surg 2001; 36: 667-671.

Hingorani M, Nischal KK, Davies A, Bentley C, Vivian A, Baker AJ et al. Ocular abnormalities in Alagille syndrome. Ophthalmology 1999; 106: 330-337.

Kamath BM, Bason L, Piccoli DA, Krantz ID, Piccoli DA, Spinner NB. Alagille syndrome. J Med Genet 1997; 34: 152-157.

Kamath BM, Bason L, Piccoli DA, Krantz ID, Spinner NB. Consequences of JAG1 mutations. J Med Genet 2003; 40: 891-895.

Kasahara M, Kiuchi T, Inomata Y, Uryuhara K, Sakamoto S, Ito T et al. Living-related liver transplantation for Alagille syndrome. Transplantation 2003; 75: 2147-2150.

Krantz ID, Piccoli DA, Spinner NB. Alagille syndrome. J Med Genet 1997; 34: 152-157.

Li L, Krantz ID, Deng Y, Genin A, Banta AB, Collins CC et al. Alagille syndrome is caused by mutations in human Jagged 1, which encodes a ligand for Notch 1. Nat Genet 1997; 16: 243-250.

Lykavieris P, Crosnier C, Trichet C, Meunier-Rotival M, Hadchouel M. Bleeding tendency in children with Alagille syndrome. J Pediatric Gastroenterol Nutr 2003; 36: 509.

Lykavieris P, Hadchouel M, Chardot C, Bernard O. Outcome of liver disease in children with Alagille syndrome: a study of 163 patients. Gut 2001; 49: 431-435.

Mattei P, von Allmen D, Piccoli D, Rand E. Relief of intractable pruritus in Alagille syndrome by partial external biliary diversion. J Pediatr Surg 2006; 41: 104-107.

Narula P, Gifford J, Steggall MA, Lloyd C, Van Mourik ID, McKiernan PJ et al. Visual loss and idiopathic intracranial hypertension in children with Alagille syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43: 348-352.

Png K, Veyckemans F, De Kock M, Carlier M, Sluymans T, Otte JB et al. Hemodynamic changes in patients with Alagille’s syndrome during orthoptic liver transplantation. Anesth Analg 1999; 89: 1137-1142.

Quiros-Tejeira RE, Ament ME, Heyman MB, Martin MG, Rosenthal P, Gornbein JA et al. Does liver transplantation affect growth pattern in Alagille syndrome? Liver Transpl 2000; 6: 582-587.

Silberbach M, Lashley D, Reller MD, Kinn WF, Terry A, Sunderland CO. Arteriohepatic dysplasia and cardiovascular malformations. Am Heart J 1994; 127: 695-699.

Tear Fahnehjelm K, Fischler B, Martin L, Németh A. Occurrence and pattern of ocular disease in children with cholestatic disorders. Acta Ophtalmol, In press.

Warthen DM, Moore EC, Kamath BM, Morrissette JJ, Sanchez P, Piccoli DA et al. Jagged1 (JAG1) mutations in Alagille syndrome: increasing the mutation detection rate. Hum Mutat 2006; 27: 436-443.

Wolfish NM, Shanon A. Nephropathy in arteriohepatic dysplasia (Alagille syndrome). Child Nephrol Urol 1988; 9: 169-172.

Yuan ZR, Okinawa M, Nagata I, Tazawa Y, Ito M, Kawarazaki H et al. The DSL domain in mutant Jag1 ligand is essential for the severity of the liver defect in Alagille syndrome. Clin Genet 2001; 59: 330-337.

Zanotti S, Canalis E. Notch signaling i skeletal helath and disease. Eur J Endocrinol 2013; 168: 95-103.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Det ursprungliga medicinska underlaget skrevs av professor Karl-Henrik Gustavson, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

Revideringen av materialet har gjorts av professor Antal Németh, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Solna.