9q34-duplikationssyndromet

Sjukdom/tillstånd

9q34-duplikationssyndromet är en medfödd, strukturell kromosomavvikelse som innebär att en del av den långa armen på kromosom 9 finns i dubbel upplaga (duplikation). Vilka symtom som uppkommer varierar och beror på hur stor del av kromosomen som är duplicerad och vilka gener som ingår.

Som nyfödda har barn med syndromet ofta låg muskelspänning och svårt att suga och äta. Det är vanligt att ätsvårigheterna fortsätter under de första åren. Barnen brukar därför växa långsamt och en del blir kortväxta.

Den motoriska utvecklingen är oftast sen. Barnen brukar kunna sitta när de är cirka 12 månader och gå när de är 18 till 30 månader. Tal- och språkutvecklingen brukar också vara sen, framför allt förmågan att uttrycka sig (expressiv förmåga). De flesta med syndromet har en intellektuell funktionsnedsättning som varierar från lindrig till svår. Det är vanligt med hyperaktivitet. En del av barnen har autism. Andra symtom som förekommer är till exempel hjärtfel, missbildningar i njurarna och mag-tarmkanalen, epilepsi, hörselnedsättning, sned rygg och underutvecklade höftleder. Många med syndromet har gemensamma utseendemässiga drag.

Personer med 9q34-duplikationssyndromet behöver samordnade insatser inom flera olika specialistområden där habilitering ingår. Psykologiskt och socialt stöd är viktigt.

Den första beskrivningen av 9q34-duplikationssyndromet gjordes 1983 av den kanadensiska läkaren Penelope Allerdice. Hon beskrev sju personer i samma familj som ärvt en ovanlig kromosomförändring i form av en duplikation av segment 9q34.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns mer information om olika typer av kromosomavvikelser, se Kromosomavvikelser, en översikt.

Förekomst

Det finns inte några säkra uppgifter om hur många som har 9q34-duplikationssyndromet. I internationell litteratur finns beskrivningar av drygt 20 personer med syndromet. Det finns inga uppgifter om hur många som har syndromet i Sverige.

Orsak

Orsaken till 9q34-duplikationssyndromet är att ett segment av den långa armen (9q) på ena kromosomen i kromosompar 9 finns i dubbel upplaga. Det finns då tre kopior av kromosomsegmentet i stället för som normalt två. Vilka symtom och avvikelser duplikationen leder till beror på hur stort det duplicerade kromosomsegmentet är och vilka gener som ingår.

Duplikation av kromosomsegment.

Nedärvning och nymutation

Vanligen nedärvs 9q34-duplikationssyndromet genom att någon av föräldrarna har en balanserad strukturell kromosomavvikelse, eller i vissa fall en duplikation. En balanserad strukturell kromosomavvikelse innebär att det inte finns någon förlust eller tillkomst av kromosommaterial. Oftast är det en translokation (delar av kromosomer har bytt plats) eller en inversion (två kromosombrott på en kromosom med rotation av det mellanliggande segmentet). Den balanserade kromosomavvikelsen brukar inte påverka förälderns hälsa men kan göra att det bildas könsceller (ägg eller spermier) med obalanserad kromosomuppsättning. I könscellen finns då en del kromosommaterial i dubbel uppsättning medan annat saknas. Det kan leda till nedsatt fertilitet och ökad sannolikhet för missfall. Det ökar också sannolikheten att få barn med missbildningar och intellektuell funktionsnedsättning på grund av att fostret/barnet har en obalanserad kromosomuppsättning.

Om 9q34-duplikationssyndromet beror på att en förälder har en balanserad strukturell kromosomavvikelse är det vanligt att barnet även har en deletion (förlust av kromosommaterial). Deletionen kan finnas i kromosom 9 eller i någon annan kromosom och påverkar också symtombilden beroende på vilken kromosom och vilka gener som omfattas.

Hos några med 9q34-duplikationssyndromet har duplikationen uppstått som en nymutation i samband med bildningen av någon av föräldrarnas könsceller. Ibland uppstår avvikelsen först efter att det befruktade ägget har delat sig några gånger. Då finns förändringen bara i en del av kroppens celler, så kallad mosaicism.

Gener kopplade till symtom

En av generna i det kromosomsegment som ofta är duplicerat vid 9q34- duplikationssyndromet är EHMT1 (9q34.3). Genen är en mall för tillverkningen av enzymet euchromatic histone lysine methyltransferase 1 som är viktigt för utvecklingen av centrala nervsystemet. En deletion av eller mutation i EHMT1 är kopplat till Kleefstras syndrom som kännetecknas av sen psykomotorisk utveckling. Detta gör att en del forskare misstänker att en extra kopia av EHMT1 är en av orsakerna till den sena utvecklingen vid 9q34-duplikationssyndromet.

En del med 9q34-duplikationssyndromet har överrörliga leder och skör hud. Det har diskuterats om dessa symtom kan ha en koppling till en duplikation av genen COL5A1 (9q34.3). En mutation i COL5A1 kan orsaka klassisk form av Ehlers-Danlos syndrom, en sjukdom som kännetecknas av bland annat överrörliga leder och skör hud. En duplikation av COL5A1 skulle därför kunna vara en av orsakerna till symtom som överrörliga leder och skör hud vid 9q34-duplikationssyndromet.

Mer om kromosomavvikelser

Det finns personer som har hela kromosom 9 i en extra kopia (trisomi 9), då oftast som mosaicism, vilket innebär att kromosomavvikelsen bara finns i en del av kroppens celler.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns en separat informationstext om trisomi 9-mosaiksyndromet.

I kunskapsdatabasen finns också mer information om olika typer av kromosomavvikelser och deras orsak, se Kromosomavvikelser, en översikt.

Ärftlighet

9q34-duplikationssyndromet beror oftast på att någon av föräldrarna har en balanserad strukturell kromosomavvikelse (se under rubriken Orsak). Då finns en ökad sannolikhet att de på nytt får ett barn med syndromet.

Ibland beror 9q34-duplikationssyndromet på att det uppstått en nymutation i samband med könscellsbildningen hos någon av föräldrarna. Sannolikheten att de på nytt får ett barn med syndromet uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna kromosomavvikelsen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Symtom

Symtomen och vilken svårighetsgrad de har varierar. Nästan alla med 9q34-duplikationssyndromet har en intellektuell funktionsnedsättning eller inlärningssvårigheter. Tal- och språkutvecklingen brukar vara sen, liksom den motoriska utvecklingen. Det är vanligt med hyperaktivitet och en del barn har autism. Andra symtom som förekommer är till exempel hjärtfel, missbildningar i njurarna och mag-tarmkanalen, epilepsi, hörselnedsättning, sned rygg och underutvecklade höftleder.

Duplikationerna i kromosomband 9q34 kan delas in i två grupper utifrån storlek och koppling till symtom. En grupp innefattar större duplikationer som består av hela segment 9q34 och en del av det närliggande segmentet 9q33. Dessa duplikationer är kopplade till en mer tydlig påverkan på kognitiva och motoriska funktioner och det är vanligt med missbildningar. Den andra gruppen innefattar mindre duplikationer som består av hela eller en del av segment 9q34. Dessa duplikationer kopplas främst till symtom som sen språkutveckling och olika grad av påverkan på kognitiva funktioner. Det är mer ovanligt med motoriska svårigheter och missbildningar.

Utseendemässiga drag

Gemensamma utseendemässiga drag är vanligt vid kromosomavvikelser. De kan vara mer eller mindre tydliga och förstärkas eller försvagas över åren. Många med 9q34-duplikationssyndromet har asymmetrisk huvudform eller asymmetri i ansiktet. Det är också vanligt med långsmalt huvud, framträdande panna, små ögon och liten mun. Några har brett avstånd mellan ögonen (hypertelorism) och liten haka. Fingrar och tår är ofta långa och smala och ibland krokiga med stela leder. Plattfot är vanligt.

Nyföddhetsperioden 

I de flesta fall har graviditeten och förlossningen varit normal men många av barnen har en något lägre vikt än genomsnittet vid födseln. Det är också vanligt att barnen har en övergående påverkan på sin andning när de är nyfödda. Cirka hälften har låg muskelspänning (hypotonus) och många har svårt att suga och få i sig näring. En del av de gemensamma utseendemässiga drag som kännetecknar syndromet kan ofta ses redan hos det lilla barnet.

Tillväxt

Det är vanligt med ätsvårigheter under spädbarnsperioden och ibland fortsätter ätsvårigheterna under de första åren. Orsaken kan bland annat vara motoriska svårigheter som påverkar förmågan att tugga och svälja. Ätsvårigheterna gör att barnens viktökning är långsam. Ofta påverkas även barnens längd så att de blir kortväxta, men det finns också personer med syndromet som är över medellängd.

Hjärnan och hjärtat

Personer med 9q34-duplikationssyndromet har en något ökad risk att få epilepsi. Flera olika typer av anfall kan förekomma.

Några av barnen har medfött hjärtfel, till exempel en öppning i skiljeväggen mellan hjärtats kamrar (ventrikelseptumdefekt, VSD). Hjärtfelen är oftast lindriga och brukar inte leda till nedsatt hjärtfunktion. En del har svårare hjärtfel som behöver opereras.

Skelettet och lederna

En del har avvikelser i ryggraden som sned rygg (skolios), ökad böjning i bröstryggen (kyfos) eller sammanväxta kotor. Några har underutvecklade höftleder (höftledsdysplasi). Det kan leda till att höftlederna är instabila eller går ur led och till nedsatt rörlighet.

Ibland är lederna i fingrarna påverkade. Hos en del är lederna stela medan andra kan ha överrörliga leder.

Mag-tarmkanalen, njurarna och könsorganen

Några med 9q34-duplikationssyndromet har missbildningar i mag-tarmkanalen som felaktig vridning (malrotation) av tarmen och att tolvfingertarmen saknas (duadenalatresi).

Missbildningar i njurarna förekommer.

Hos en del pojkar med syndromet har testiklarna inte vandrat ned i pungen.  

Kognitiva funktioner

Tal- och språkutvecklingen är nästan alltid sen vid 9q34-duplikationssyndromet vilket kan leda till svårigheter att kommunicera under uppväxten. Framför allt är det förmågan att uttrycka sig (expressiv förmåga) som är påverkad. För att underlätta kommunikationen används ofta alternativ och kompletterande kommunikation (AKK) med bland annat tecken och bilder. Språkförståelsen brukar också vara påverkad, men i mindre grad. 

De flesta med syndromet har en intellektuell funktionsnedsättning som varierar från lindrig till svår. Den som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande som är så omfattande att förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem är nedsatt. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning (lindrig, medelsvår eller svår) och graden av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn och hörsel samt förekomst av epilepsi.

Många med 9q34-duplikationssyndromet beskrivs ha god social förmåga men det är också vanligt med aggressivt beteende och hyperaktivitet. En del med syndromet har autism.

Motorik

Den grovmotoriska utvecklingen är oftast sen. Barnen brukar kunna sitta utan stöd vid 12 till 14 månaders ålder och gå utan stöd när de är mellan 18 och 30 månader. Det är vanligt att barnen har en ostadig, stel, framåtlutad och bredbent gång.

Även finmotoriken brukar utvecklas sent. Finmotoriken kan också påverkas av att fingrarna är långa och har stela leder. Därför kan det till exempel vara svårt att hantera bestick och pennor och att klä sig.

Synen och hörseln

Synen kan vara påverkad på olika sätt. Det är vanligt med skelning och brytningsfel.

Några med syndromet har en hörselnedsättning. Oftast beror den på att nervsystemet inte leder ljudimpulser vidare (sensorineural hörselnedsättning). Orsaken kan också vara ett hinder i hörselgången eller mellanörat som gör att ljudet inte leds vidare till innerörat (konduktiv hörselnedsättning). En vanlig orsak till sådana ledningshinder är öroninflammationer.

Käkarna och tänderna

Gommen kan vara hög och smal och ibland sitter tänderna trångt vilket kan orsaka bettavvikelser och svårigheter att tugga. Detta leder till att en del med syndromet har svårt att svälja och talet kan också påverkas.

Huden

En del med 9q34-duplikationssyndromet har skör hud och huden kan också vara extra känslig för skador.

Övrigt

Det finns beskrivningar om att övre luftvägsinfektioner och öroninfektioner är något vanligare hos barn med 9q34-duplikationssyndromet.

Diagnostik

Vid misstanke om att ett nyfött barn har en kromosomavvikelse görs en genetisk analys. Analysen kan påvisa deletioner (förlust av kromosommaterial) och duplikationer (extra kromosommaterial) och fastställa deras omfattning.

Om barnet har en obalanserad strukturell kromosomavvikelse undersöks föräldrarnas kromosomer. Undersökningen görs för att ta reda på om avvikelsen är nedärvd eftersom en strukturell kromosomavvikelse hos någon av föräldrarna ökar sannolikheten för att på nytt få ett barn med syndromet.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Det innebär information om syndromet och en bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom. Vid behov ges information om möjligheter till familjeutredning och diagnostik, såsom anlagsbärar- och fosterdiagnostik, samt preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Behandlingen inriktas på att lindra symtomen och kompensera för de funktionsnedsättningar syndromet leder till. Eftersom många organsystem kan vara påverkade behöver de flesta kontakt med flera specialister och det är viktigt att samordna utredning, behandling och habilitering. Det är också viktigt att familjens behov av psykologiskt och socialt stöd tillgodoses.

Ätsvårigheter utreds av ett nutritionsteam. Teamet ger råd om kost, träning och hjälpmedel som kan underlätta och stimulera ätandet. Teamet bedömer också vilka andra insatser som behövs. Barn som inte kan få i sig tillräckligt med näring genom munnen kan få mat genom en sond via näsan. En del behöver sond under en längre tid. Då kan sonden i stället läggas genom bukväggen in till magsäcken (gastrostomi). Sonden ersätts ofta med en så kallad knapp (gastrostomiport).

Hjärnan och hjärtat

Epilepsi behandlas med läkemedel.

För att ta reda på om barnet har medfött hjärtfel undersöks hjärtat av en barnhjärtläkare (barnkardiolog). Vissa hjärtfel behöver opereras.

Skelettet

Förändringar i leder och skelett utreds av en barnortoped som tar ställning till behandling och eventuella operationer.

Begränsad rörlighet i höftlederna upptäcks vanligen direkt efter födseln och kan ofta behandlas med skena.

Vid ökande skolios eller kyfos behövs regelbundna kontroller hos en ortoped. Ibland är det nödvändigt med korsettbehandling eller operation.

Felställningar i handleder och fingrar bedöms av en handkirurg som avgör vilken behandling som behövs.

Magen, tarmarna, njurarna och urinvägarna

Vid symtom från magen och tarmarna kan det behövas en ultraljud- eller röntgenundersökning av mag-tarmkanalen.

Ultraljudsundersökning av njurarna visar om det finns någon missbildning i njurar eller urinvägar.

Testiklar som inte vandrat ned i pungen placeras i pungen genom en operation. Operationen bör göras inom det första levnadsåret.

Tänder

Det är viktigt att en barntandläkare tidigt undersöker barnet för att kontrollera tandutvecklingen. Bettavvikelser bedöms och behandlas av en specialisttandläkare.

Syn och hörsel

Ögon och synfunktion kontrolleras. En del barn behöver glasögon. Skelning behandlas genom att det öga som inte skelar täcks med en lapp för att synen på det skelande ögat ska övas upp.

Hörseln kontrolleras flera gånger under uppväxten. Vid upprepade öroninflammationer ansamlas ibland vätska bakom trumhinnan, vilket påverkar hur ljudet leds in till hörselsnäckan. För att behandla detta kan barnet få ett litet plaströr inopererat i trumhinnan som gör att mellanörat luftas och hörseln förbättras.

Vid sensorineural hörselnedsättning används hörselhjälpmedel som förstärker ljud. Om hörselnedsättningen är svår används ibland kokleaimplantat som stimulerar hörselnerven med hjälp av elektriska impulser.

Habilitering

Barn med 9q34-duplikationssyndromet behöver habilitering. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information och råd om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga. Barnen får bland annat stöd i att utveckla och träna finmotoriska och grovmotoriska färdigheter.

Tal-, språk- och kommunikationsförmågan är nästan alltid påverkad hos barn med 9q34-duplikationssyndromet. Föräldrar och andra personer runt barnet får vägledning i hur barnets språk stimuleras genom lek och samspel. Genom att tidigt använda alternativa kommunikationsvägar (AKK) ges barnet förutsättningar att förstå och uttrycka sig utifrån sin förmåga.

För att kunna möta barnets behov och ge rätt insatser görs en bedömning av den kognitiva utvecklingen så tidigt som möjligt. Vid misstanke om autism eller annan neuropsykiatrisk diagnos görs en neuropsykiatrisk utredning. Utifrån de svårigheter barnet har kan till exempel strukturerade aktiviteter, lugn miljö och förberedelser inför förändringar ha stor betydelse.

I god tid före skolstarten görs en bedömning av barnets utvecklingsnivå för att avgöra vilken typ av stöd som behövs och vilken skolform som kan vara lämplig. De flesta barn med syndromet behöver specialpedagogiska insatser i skola och förskola. En del behöver också den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på insatser är en kontaktfamilj, en stödfamilj, avlösarservice eller ett korttidsboende.

Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Vuxna

I vuxen ålder fortsätter de habiliterande insatserna. I kombination med andra funktionsnedsättningar påverkar den intellektuella funktionsnedsättningen hur mycket stöd man behöver för att klara sitt dagliga liv som vuxen. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Personer med en lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd. Är den intellektuella funktionsnedsättningen medelsvår behövs mer stöd, men de flesta klarar enklare uppgifter i vardagen. Vid svår intellektuell funktionsnedsättning behövs omfattande stöd och hjälp av omgivningen för att klara vardagliga aktiviteter.

Fortsatt uppföljning av specialister inom vuxensjukvården behövs också.

Forskning

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: trisomy 9q.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: trisomy 9q.

Resurser

Genetisk diagnostik görs vid avdelningar för klinisk genetik vid universitetssjukhusen.

9q34-duplikationssyndromet ingår i nätverket ERN ITHACA för sällsynta syndrom med missbildningar och/eller intellektuell funktionsnedsättning, se ern-ithaca.eu.

Tandvård

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om 9q34-duplikationssyndromet.

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Övrigt

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: 9q34 duplication
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: 9q34 duplication.

Litteratur

Allderdice PW, Eales B, Onyett H, Sprague W, Henderson K, Lefeuvre PA et al. Duplication 9q34 syndrome. Am J Hum Genet 1983; 35: 1005-1019.

Amarillo IE, O'Connor S, Lee CK, Willing M, Wambach JA. De novo 9q gain in an infant with tetralogy of Fallot with absent pulmonary valve: Patient report and review of congenital heart disease in 9q duplication syndrome. Am J Med Genet A 2015; 167: 2966-2974.

Bonati MT, Castronovo C, Sironi A, Zimbalatti D, Bestetti I, Crippa M et al. 9q34.3 microduplications lead to neurodevelopmental disorders through EHMT1 overexpression. Neurogenetics 2019; 20: 145-154.

Gadancheva VG, Casey JP, Russell JD, McDaid J, Betts DR, Lynch SA. Vocal cord paralysis in association with 9q34 duplication. Clin Dysmorphol 2014; 23: 105-108.

Gawlik-Kuklinska K, Iliszko M, Wozniak A, Debiec-Rychter M, Kardas I, Wierzba J et al. A girl with duplication 9q34 syndrome. Am J Med Genet A 2007; 43: 2019-2023.

Gijsbers AC, Bijlsma EK, Weiss MM, Bakker E, Breuning MH, Hoffer MJ et al. A 400kb duplication, 2.4Mb triplication and 130kb duplication of 9q34.3 in a patient with severe mental retardation. Eur J Med Genet 2008; 51: 479-487.

Hou JW. Molecular cytogenetic studies of duplication 9q32-q34 inserted into 9q13. Clin Genet 1995; 48: 148-150.

Kuroda Y, Ohashi I, Naruto T, Ida K, Enomoto Y, Saito T et al. Evaluation of a patient with classical Ehlers-Danlos syndrome due to a 9q34 duplication affecting COL5A1. Congenit Anom (Kyoto) 2018; 58: 191-193.

Mizuno S, Fukushi D, Kimura R, Yamada K, Yamada Y, Kumagai T et al. Clinical and genomic characterization of siblings with a distal duplication of chromosome 9q (9q34.1-qter). Am J Med Genet A 2011; 155: 2274-2280.

Natera-de Benito D, Fons C, Ulate-Campos A, Martorell L, Póo P. Clinical and genomic characterization of two patients with a duplication of 9q34: comparison and review of the literature. Clin Dysmorphol 2015; 24: 38-43.

Singh S, Ashton F, Marquis-Nicholson R, Love JM, Lan CC, Aftimos S et al. A novel 2.3 mb microduplication of 9q34.3 inserted into 19q13.4 in a patient with learning disabilities. Case Rep Pediatr 2012; 2012: 459602.

Spinner NB, Lucas JN, Poggensee M, Jacquette M, Schneider A. Duplication 9q34-->qter identified by chromosome painting. Am J Med Genet 1993; 45: 609-613.

Youngs EL, McCord T, Hellings JA, Spinner NB, Schneider A, Butler MG. An 18-year follow-up report on an infant with a duplication of 9q34. Am J Med Genet A 2010; 152: 230-233.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Britt-Marie Anderlid, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Stockholm.