Ärftlighetsmönster, en översikt

Ärftlighet

Människokroppen är uppbyggd av flera miljarder celler. Inuti alla celler förutom de röda blodkropparna finns en cellkärna där arvsmassan (genomet) är lagrad i 46 kromosomer. De 46 kromosomerna indelas i 23 par. Kromosomerna i de 22 första paren kallas för autosomer eller autosomala kromosomer. De autosomala kromosomerna är identiska hos män och kvinnor. Det sista paret, köns­kromosomerna X och Y, bestämmer individens kön. Personer med kvinnlig kromosomuppsättning har två X-kromosomer, medan personer med manlig kromosomuppsättning har en X-kromosom och en Y-kromosom.

Varje individ har fått hälften av sina arvsanlag från mamman och hälften från pappan. Det innebär att en kromosom i varje kromosompar är nedärvd från mamman och en från pappan. Könscellerna (äggen och spermierna) utgör ett undantag. Eftersom två könsceller slås samman vid befruktningen så finns det bara hälften så många kromosomer, 23 stycken, i dessa. I texten Kromosomavvikelser, en översikt i Socialstyrelsens kunskapsdatabas finns mer information om människans kromosomuppsättning.

Kromosomavvikelser, en översikt

Arvsmassan innehåller ungefär 21 000 gener. En gen är en sekvens av deoxyribonukleinsyra (DNA-sekvens). Generna utgörs av DNA-spiraler och finns förpackade i de 23 kromosomparen inuti cellkärnan. De båda kromosomerna i varje kromosompar innehåller samma gener, vilket innebär att alla människor normalt har två kopior av varje gen. Ett undantag är X-kromosomen och Y-kromosomen. På dessa finns vissa gener som är unika för respektive kromosom. Det innebär att män bara har en kopia av de gener som är unika för X-kromosomen. Kvinnor har i stället två kopior av gener som är unika för X-kromosomen, men saknar helt de gener som är unika för Y-kromosomen.

Kromosomer, DNA och gener i cellkärnan.

Generna i cellkärnans kromosomer är mallar för tillverkningen av (kodar för) olika proteiner. Proteinerna utgör kroppens byggstenar och reglerar och påverkar funktioner i kroppens alla celler och organ.

Ett fåtal gener finns också i vårt mitokondrie-DNA (mtDNA). Mitokondrier är små enheter i cellerna där olika kemiska reaktioner äger rum för att omvandla energi till former som kroppens organ kan använda.

Ett stort antal avvikelser och förändringar (genetiska varianter) kan uppstå i kromosomer och gener utan att det har en märkbar påverkan. Vissa genetiska varianter ger dock upphov till olika sjukdomar och syndrom, som kan vara alltifrån lindriga till mycket allvarliga och oförenliga med liv. Sjukdomsorsakande genvarianter kan till exempel leda till att viktiga proteiner tillverkas felaktigt, i för liten eller för stor mängd, eller inte tillverkas alls. Detta kan i sin tur påverka processer och funktioner i cellerna, vilket kan ge upphov till olika symtom. Symtomen kan uppkomma redan under fosterutvecklingen eller senare i livet.

Sjukdomar och syndrom som uppstår till följd av genetiska varianter är i många fall ärftliga. En förutsättning för att ett tillstånd ska gå i arv är att de sjukdoms­orsakande kromosom­avvikelserna eller genvarianterna finns i den ena förälderns eller båda föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Nedärvnings­mönstret beror bland annat på om den sjukdoms­orsakande förändringen finns på en av de autosomala kromosomerna, på könskromosomerna eller i mtDNA. Följande nedärvnings­mönster beskrivs i denna text:

• Autosomalt dominant nedärvning
• Autosomalt recessiv nedärvning
• X-kromosombunden nedärvning
• Nedärvning av sjukdomsorsakande varianter i mitokondriellt DNA (mtDNA).

Texten beskriver också kortfattat nyuppkomna sjukdoms­orsakande genvarianter, triallelisk nedärvning, pleiotropi samt multifaktoriella sjukdomar.

Sjukdomsorsakande genvarianter kan också uppstå i somatiska celler, vilket är alla celler i kroppen förutom könscellerna. Genförändringarna ärvs då inte vidare till nästa generation.

Autosomalt dominant nedärvning

Vid autosomalt dominant ärftlighetsgång räcker det med att den sjukdoms­orsakande varianten finns i en av de två genkopiorna för att sjukdomen eller syndromet ska uppkomma. Det innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen eller syndromet, det vill säga har en normal gen och en sjukdoms­orsakande variant av en gen, är sannolikheten att få sjukdomen eller syndromet 50 procent för såväl söner som döttrar. De barn som inte har fått den sjukdomsorsakande genvarianten får inte sjukdomen eller syndromet och för inte heller tillståndet vidare.

Autosomalt dominant nedärvning.

Autosomalt recessiv nedärvning

För att en autosomalt recessivt nedärvd sjukdom ska uppkomma måste individen ha två sjukdoms­orsakande varianter, en i vardera genkopian.

Om båda föräldrarna är friska bärare av varsin sjukdoms­orsakande genvariant (anlagsbärare) är sannolikheten 25 procent att barnet får genvarianterna i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen eller syndromet. Sannolikheten att barnet får en sjukdoms­orsakande genvariant i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av en genvariant. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller syndromet eller blir bärare av en sjukdoms­orsakande genvariant är 25 procent. Sannolikheten är densamma vid varje graviditet med samma föräldrar.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som har två sjukdoms­orsakande genvarianter, får barn med en person som inte har genvarianten ärver samtliga barn den sjukdoms­orsakande genvarianten i enkel uppsättning. De får då inte tillståndet.

Autosomalt recessiv nedärvning.

Om en person med ett autosomalt recessivt ärftligt tillstånd, som har två sjukdomsorsakande genvarianter, får barn med en frisk bärare av den sjukdoms­orsakande genvarianten är sannolikheten 50 procent att barnet får tillståndet. Sannolikheten att barnet blir frisk bärare av den sjukdoms­orsakande genvarianten är också 50 procent.

X-kromosombunden nedärvning

När sjukdomar och syndrom nedärvs X-kromosombundet orsakas de av en sjukdomsorsakande genvariant på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna.

X-kromosombundet ärftliga sjukdomar och syndrom förekommer som regel bara hos män, och nedärvs via vanligen friska kvinnliga anlagsbärare. De kvinnliga anlagsbärarna har en normal gen och en sjukdomsorsakande variant i en gen. Eftersom män endast har en X-kromosom har de endast en kopia av den påverkade genen. Vid en förändring i denna finns det ingen normalfungerande kopia som kan kompensera för avvikelsen, vilket förklarar varför X-kromosombundna sjukdomar och syndrom är vanligare bland män.

Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en sjukdomsorsakande genvariant att få sjukdomen är 50 procent. För döttrarna är sannolikheten att bli friska bärare av den sjukdoms­orsakande genvarianten 50 procent.

X-kromosombunden nedärvning från kvinna, med muterad gen.

En man med en X-kromosombundet ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den sjukdoms­orsakande genvarianten.

X-kromosombunden nedärvning från sjuk man, med muterad gen.

Vid vissa X-kromosombundet nedärvda tillstånd kan även kvinnliga anlagsbärare få symtom i olika grad. Det beror bland annat på varierande inaktivering av en av de två X-kromosomerna hos de kvinnliga anlagsbärarna. Hos alla flickor stängs den ena X-kromosomen i varje cell av (inaktiveras). Inaktiveringen sker slumpmässigt tidigt under embryostadiet. Det innebär att den ena X-kromosomen är aktiv i ungefär hälften av kroppens celler och den andra är aktiv i de övriga cellerna. Hos en kvinna med en sjukdoms­orsakande variant i en gen på den ena X-kromosomen är således den normala genen aktiv i cirka 50 procent av hennes celler. Det kan vara tillräckligt för att hon inte ska få symtom.

Ibland kan inaktiveringen av X-kromosomerna vara skev och medföra att en högre eller lägre andel normala X-kromosomer är aktiva. Det kan bidra till att symtomen vid sjukdomen varierar hos kvinnliga anlagsbärare, även inom samma familj.

Det finns också X-kromosombundna ärftliga tillstånd där pojkar med den sjukdomsorsakande varianten inte överlever, medan flickor med genvarianten överlever med symtom. Detta benämns ofta X-kromosombundet dominant ärftlighetsgång.

Nedärvning av sjukdomsorsakande varianter i mitokondriellt DNA (mtDNA)

Mitokondrier är små enheter i cellerna där olika kemiska reaktioner äger rum för att omvandla energi till former som kroppens organ kan använda. De innehåller också DNA, inklusive ett fåtal (37 stycken) gener, så kallat mitokondriellt DNA (mtDNA). I varje cell finns ett stort antal kopior av mtDNA.

Fostrets mitokondrier och mitokondriella DNA kommer alltid från mammans ägg. När en sjukdom uppstår till följd av en ärftlig sjukdoms­orsakande variant i mtDNA nedärvs avvikelsen därmed alltid från mamman. Ofta finns släktingar på mammans sida som har samma sjukdom eller lindriga symtom på sjukdomen. Eftersom mitokondrier med förändrat mtDNA och mitokondrier med friskt mtDNA är slumpvist fördelade i kroppens celler går det inte att med säkerhet förutsäga sannolikheten för ett syskon att få en mitokondriellt nedärvd sjukdom. Det beror på hur stor andel förändrade mtDNA-kopior som finns i just det ägg som ger upphov till barnet och hur dessa kopior fördelas under de tidiga celldelningarna.

En man med en mitokondriell sjukdom som beror på en sjukdomsorsakande variant i mtDNA kan inte föra sjukdomen vidare till sina barn, eftersom mtDNA från pappans spermier aldrig förs över till det befruktade ägget.

Det förekommer även nyuppkomna sjukdoms­orsakande varianter (se nedan) i mtDNA, vilka har uppstått under äggcells­bildningen hos mamman eller tidigt under fostrets utveckling.

När orsaken till mitokondriell sjukdom hos en person är en förlust (deletion) av en större bit mtDNA har förändringen vanligen uppkommit tidigt under foster­utvecklingen och är inte nedärvd från mamman. Sannolikheten för syskon att också få sjukdomen är då mycket låg, eftersom mtDNA-varianten i detta fall inte finns i mammans äggceller.

Kvinnor med deletioner av mtDNA får i majoriteten av fallen (minst 90 procent) friska barn med normalt mtDNA.

Det finns flera gener som påverkar mitokondrierna. Sjukdomsorsakande varianter i andra gener kan därför orsaka mitokondriell sjukdom. Alla mitokondriella sjukdomar är därmed inte mitokondriellt nedärvda.

Nyuppkommen sjukdomsorsakande genvariant eller kromosomavvikelse (nymutation)

Genetiska sjukdomar och syndrom kan också uppstå till följd av en nyuppkommen sjukdoms­orsakande genvariant (nymutation) eller en nyuppkommen kromosom­avvikelse. Genvarianten eller kromosom­avvikelsen har då oftast uppstått i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Sannolikheten att föräldrarna på nytt får ett barn med sjukdomen eller syndromet uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna genvarianten eller kromosomavvikelsen hos barnet blir dock ärftlig, och kan föras vidare till nästa generation, ofta med autosomalt dominant ärftlighetsgång.

Triallelisk eller multiallelisk nedärvning

Vid vissa sjukdomar och syndrom kan det i sällsynta fall förekomma triallelisk nedärvning. Det innebär att det utöver två recessivt nedärvda sjukdoms­orsakande varianter i en gen krävs ytterligare en sjukdoms­orsakande variant i en annan gen med koppling till tillståndet för att sjukdomen eller syndromet ska uppkomma eller ge symtom. Ett sådant tillstånd kallas också digenisk sjukdom.

Ännu ovanligare är att det behövs fler än tre nedärvda sjukdomsorsakande varianter för att en sjukdom eller ett syndrom ska uppstå (multiallelisk nedärvning).

Flera syskon med samma sjukdom

I sällsynta fall kan föräldrar utan påvisbara genvarianter i blodet få flera barn med samma sällsynta hälsotillstånd. Orsaken kan då vara germinal mosaicism, varierande expressivitet eller nedsatt penetrans.

Germinal mosaicism innebär att någon av föräldrarna har den sjukdoms­orsakande genvarianten eller kromosomavvikelsen i en del av könscellerna, men inte i kroppens övriga celler. Föräldern är då inte sjuk själv, men förekomsten av genvarianten i könscellerna ökar sannolikheten att på nytt få ett barn med sjukdomen.

Uttrycksgraden (expressiviteten) hos olika sjukdomar och syndrom kan variera, vilket innebär att personer med samma genvariant eller kromosomavvikelse kan få alltifrån nästan omärkbara till mycket påtagliga symtom. Om till synes friska föräldrar får flera barn med en sjukdom eller ett syndrom kan orsaken vara att en av föräldrarna har tillståndet med mycket lindriga symtom.

Vissa ärftliga tillstånd har fullständig penetrans, vilket innebär att alla som har den sjukdoms­orsakande genvarianten uppvisar tecken på sjukdom. Andra sjukdomar och syndrom har nedsatt penetrans. Då får inte alla med den sjukdoms­orsakande genvarianten symtom.

Pleiotropi

I sällsynta fall kan genvarianter som ger upphov till en sjukdom även öka risken för en rad andra sjukdomar. Samma genvariant kan alltså ge upphov till flera olika sjukdomar hos olika personer i samma släkt, vilket kallas pleiotropi. Dessa släktingar kan då få olika tillstånd, vilket kan göra ärftlighetsgången i släkten svårare att upptäcka.

Multifaktoriella sjukdomar

Multifaktoriella sjukdomar är delvis ärftliga tillstånd som utvecklas genom ett samspel mellan flera olika genetiska varianter hos individen och yttre faktorer, det vill säga miljöfaktorer inklusive livsstil. De genetiska varianterna utgör då riskfaktorer, och varje adderad riskfaktor medför en större sannolikhet att utveckla sjukdom. Vilka miljöfaktorer som spelar in och i vilken utsträckning de påverkar risken varierar mellan olika hälsotillstånd och olika individer. Vissa sällsynta hälsotillstånd är multifaktoriellt orsakade.

Granskare/redaktion

En särskild expertgrupp har granskat och godkänt materialet före publicering.

Informationscentrum för sällsynta hälsotillstånd vid Ågrenska i Göteborg ansvarar för redigering, produktion och publicering av materialet, se agrenska.se.

Frågor?

Kontakta Informationscentrum för sällsynta hälsotillstånd vid Ågrenska, telefon 031-750 92 00, e-post sallsyntahalsotillstand@agrenska.se.