LHX3-syndromet

Sjukdom/tillstånd

LHX3-syndromet tillhör en grupp ärftliga tillstånd med medfödd hormonbrist. Syndromet karaktäriseras av brist på flera hormoner samt medfödd hörselnedsättning och missbildning av de översta två halskotorna. Personer med syndromet har nedsatt rörlighet i nacken samt ökad risk att utveckla skolios.

Symtomen kan variera något i omfattning och svårighetsgrad mellan olika personer, men är oftast likartade. LHX3-syndromet ger symtom redan i nyföddhetsperioden.

Syndromet har fått sitt namn efter den gen, LHX3, som är förändrad vid syndromet. Den kombinerade hormonbrist, det vill säga brist på flera hormoner, som ingår i LHX3-syndromet brukar på engelska betecknas CPHD, combined pituitary hormone deficiency. LHX3-syndromet kallas därför ibland för CPHD3.

Personer med syndromet behöver livslång behandling i form av ersättning av de hormoner som saknas. Övriga insatser inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktions­nedsättningar som syndromet leder till. Oftast behövs hörselhjälpmedel från tidig ålder.

Syndromet beskrevs första gången år 2000 av den franska fysiologen Irène Netchine med medarbetare. En sjukdomsorsakande variant av genen som finns i norra Sverige beskrevs av den svenska barnendokrinologen Berit Kriström och medarbetare år 2009.

Förekomst

Internationellt uppskattas LHX3-syndromet finnas hos färre än 1 per 1 miljon invånare. I Sverige känner man i dag (2024) till cirka 10 personer med syndromet, alla från norra Sverige och med samma sjukdomsorsakande genvariant. Ett fåtal personer med syndromet har beskrivits i världen, och de har då i regel haft olika och individuella sjukdomsorsakande varianter i LHX3-genen. Den svenska sjukdomsorsakande varianten av genen har ännu inte beskrivits från någon annan del av världen.

Eftersom tillståndet beskrevs relativt nyligen är det rimligt att förvänta sig att diagnosen kan förväxlas med andra diagnoser och att det kan finnas individer som har lindrigare symtom. Det kan således finnas personer med syndromet som ännu inte har fått diagnosen fastställd.

De personer med syndromet i Sverige som man i dag känner till har alla föräldrar som är friska bärare av samma sjukdomsorsakande genvariant. Genvarianten förekommer främst i norra i Sverige. Det beror på att den uppstod i Skellefteälvens dalgång och ansamlades i en avskild population, vilket kallas grundareffekt (founder effect). Genom studier i kyrkböcker har individerna med syndromet kunnat spåras bakåt i tiden till ett föräldrapar som levde i Skellefteälvens dalgång under tidigt 1600-tal.

Orsak

LHX3-syndromet uppstår till följd av sjukdomsorsakande varianter (mutationer) i genen LHX3 på den långa armen av kromosom 9 (9q34.3). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) transkriptions­faktorn LIM homeobox 3. En transkriptionsfaktor aktiverar eller blockerar andra geners funktion (uttryck). LIM homeobox 3 är viktig för utvecklingen av hypofysen under fostertiden, skelettets anläggning och utvecklingen av innerörats hårceller. Hos möss och hundar har man även funnit att genen har effekt på den neuromuskulära utvecklingen.

Hypofysen är en hormonbildande körtel som återfinns under hjärnan. Den styrs av hypotalamus som är en del av den centrala storhjärnan. Dessa organ påverkar bland annat ämnesomsättning, tillväxt och könsutveckling genom att producera eller kontrollera frisättningen av hormoner som sköldkörtelhormon från sköldkörteln, tillväxthormon (growth hormone, GH) direkt från hypofysen, kortisol från binjurarna samt könshormon från äggstockarna respektive testiklarna. Hypofysen består av två delar: framloben och bakloben. Vid LHX3-syndromet är det framlobens funktion som påverkas, vilket leder till bristande hormonproduktion.

De hormoner som det brukar vara brist på vid LHX3-syndromet är tillväxthormon (growth hormone, GH), tyreoideastimulerande hormon (sköldkörtelstimulerande hormon, TSH), follikelstimulerande hormon (FSH), luteiniserande hormon (LH), prolaktin (PRL) och, i varierande grad, adrenokortikotropt hormon (ACTH).

Bildningen av innerörats hårceller påverkas också, vilket leder till hörselnedsättning. Hörselnedsättningen beror på försämrad funktion i innerörat (sensorineural hörselnedsättning).

Under fosterlivet sker det också en avvikelse i anläggningen av de översta två halskotorna, inklusive kotornas inbördes leder. Detta medför att individer med syndromet har nedsatt rörlighet i nacken.

Ärftlighet

LHX3-syndromet nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en sjukdomsorsakande variant av en gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får genvarianterna i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då syndromet. Sannolikheten att barnet får en sjukdomsorsakande genvariant i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av en genvariant. Sannolikheten att barnet varken får syndromet eller blir bärare av den sjukdomsorsakande genvarianten är 25 procent.

Om en person med ett autosomalt recessivt ärftligt syndrom, som har två sjukdomsorsakande genvarianter, får barn med en person som inte har en genvariant ärver samtliga barn en sjukdoms­orsakande genvariant i enkel uppsättning. De får då inte syndromet. Om en person med ett autosomalt recessivt ärftligt syndrom får barn med en frisk bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är sannolikheten 50 procent att barnet får syndromet. Sannolikheten att barnet blir frisk bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är också 50 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Symtom

Kombinationen av symtom och deras svårighetsgrad kan skilja sig något åt mellan olika personer med sjukdomen, men i de flesta fall är symtomen likartade. LHX3-syndromet ger symtom redan i nyföddhetsperioden.

Hormonbrister

De hormonella bristerna ger symtom redan i nyföddhetsperioden i form av lågt blodsocker (hypoglykemi) som kan leda till kramper och hos pojkar även outvecklad penis (mikropenis). Hormonbristerna behöver upptäckas och behandlas snarast efter födseln för att minimera risken för hjärnskador.

Alla med LHX3-syndromet har uttalad brist på tillväxthormon (growth hormone, GH), vilket bidrar till lågt blodsocker i nyföddhetsperioden. Lågt blodsocker behandlas akut med extra tillförsel av glukos (socker), vilket fortsätter så länge som det behövs. Ersättningsbehandlingen med hormon gör att benägenheten till lågt blodsocker går över. Om bristen på tillväxthormon inte behandlas adekvat leder det småningom till bristande längdtillväxt och nedsatt vitalitet.

Likaså har alla med tillståndet brist på sköldkörtelstimulerande hormon (TSH), vilket medför brist på sköldkörtelhormon. Obehandlad brist leder till uttalad gulsot hos det nyfödda barnet, nedsatt vitalitet, påverkad kognitiv utveckling, låg kroppstemperatur, uppfödningssvårigheter samt långsam längdtillväxt.

Underskott på adrenokortikotropt hormon (ACTH) finns inte alltid vid födseln utan kan utvecklas senare i takt med att barnet blir äldre. ACTH-bristen gör att det inte produceras tillräckligt av det livsnödvändiga stresshormonet kortisol i binjurarna. Kortisolbrist ger symtom som trötthet, illamående, matleda, viktnedgång, lågt blodsocker (hypoglykemi) och lågt blodtryck. Obehandlad brist på kortisol kan vara livshotande i samband med infektioner, operationer eller annan uttalad påfrestning på kroppen.

Brist på luteiniseringshormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) medför utebliven pubertetsutveckling. FSH stimulerar äggstockarna att producera östrogen och progesteron, och LH stimulerar testiklarna att bilda testosteron. Testosteron bildas normalt redan under fostertiden hos pojkar och stimulerar tillväxten av de yttre könsorganen. Hos pojkar med LHX3-syndromet är därför penis ofta kortare eller smalare än förväntat (mikropenis) vid födseln. Fertiliteten kan vara nedsatt hos både män och kvinnor med sjukdomen.

Hormonet prolaktin (PRL) saknas också hos personer med syndromet. Prolaktin styr bland annat fertilitet och bröstmjölksproduktion.

Hörsel

Hörseln är vanligtvis nedsatt redan från födseln. Graden av hörselnedsättning varierar, och kan vara allt från lindrig eller måttlig till svår. En del personer med syndromet är helt döva. Hörseln försämras successivt med stigande ålder. I förskoleåldern har ungefär hälften av barnen med syndromet en grav hörselnedsättning eller är döva.

Personer med LHX3-syndromet kan även ha nedsatt balans.

Skelett, rygg och muskulatur

Barn med syndromet har inskränkt nackrörlighet. Det påverkar den grovmotoriska utvecklingen. Den finmotoriska utvecklingen är normal.

Den nedsatta nackrörligheten gör att barnet inte kan lyfta huvudet i bukläge och titta framåt. Det gör att det blir svårt att krypa på alla fyra och barnet förflyttar sig ofta i stället genom att hasa sittande på stjärten. Barnet lär sig gå något senare än förväntat, oftast vid omkring 2 års ålder. Ryggen är ovanligt rak när barnet ses stående i profil. En del har nedsatt förmåga att springa och hoppa. Orsaken till detta är okänd.

Skolios utvecklas ofta vid 7–10 års ålder, och innebär att kotpelaren blir sned.

Beteende

Ett fåtal personer med tillståndet har symtom på autism. Autism innebär nedsatt förmåga att kommunicera och delta i socialt samspel, begränsade intressen och aktiviteter samt ett stereotypt och repetitivt beteende.

Utseendemässiga drag

Nyfödda barn med LHX3-syndromet har kortare hals än nyfödda vanligen har, och öronen sitter längre ned än vanligt. Hos det lite äldre barnet ses även att ögonspringorna sluttar nedåt.

Diagnostik

Diagnosen LHX3-syndromet kan misstänkas hos barn med medfödd kombinerad brist på hypofyshormoner i kombination med nedsatt rörlighet i nacken och/eller hörselnedsättning.

Det mest typiska symtomet på bristande hypofysfunktion är lågt blodsocker (hypoglykemi) under första levnadsdygnet. Hypoglykemi kan även ha andra orsaker än bristande hypofysfunktion. Om hormonbristen inte upptäcks och därmed inte behandlas, så utvecklas gulsot efter några dygn. Pojkar kan även ha en outvecklad penis (mikropenis) till följd av bristande hypofysfunktion. Hos flickor ses ingen avvikelse i könsorganen.

En bristande hypofysfunktion kan ha många olika orsaker. LHX3-syndromet kan förväxlas med andra orsaker till brist på hypofyshormoner. I Sverige undersöks hörselreflexerna hos alla nyfödda, varför avvikelser i detta test kan vara ett stöd för korrekt diagnos. För mer information om hörseltestet, se Hörseltest OAE på nyfödd.

Diagnosen hormonbrist ställs med hormonanalyser av blodprov.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

Det blodprov som tas på nyfödda i Sverige, PKU-provet, avslöjar varken den sjukdomsorsakande varianten i genen LHX3 eller den underfunktion av sköldkörteln som orsakas av den bristande hypofysfunktionen. PKU-provet är således inte till någon diagnostisk hjälp i detta sammanhang.

Avvikelserna i kotornas anatomi kan ses först vid 6–7 års ålder vid undersökning med röntgen, magnetkamera (MR) eller datortomografi (CT), då kotorna har blivit förkalkade.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om syndromet och hur det ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma syndrom.

Vid ärftliga sjukdomar där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT).

Behandling/stöd

Personer med syndromet behöver livslång behandling i form av ersättning av de hormoner som saknas. Övriga insatser inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktions­nedsättningar som syndromet leder till.

Barn och vuxna med syndromet behöver kontakt med olika specialister, såsom endokrinolog (hormonläkare), audiolog (hörselläkare) och ryggortoped samt vid behov andra specialister.

Hormonbehandling

Det är viktigt med tidig diagnos och tidigt insatt behandling vid hormonbrister, eftersom det kan uppstå hjärnskador om barnet har upprepade episoder av lågt blodsocker (hypoglykemi) eller långvarig brist på sköldkörtelhormon. Vid hypoglykemi krävs omedelbar tillförsel med glukos.

De hormonella bristerna behandlas genom att de hormoner som saknas ersätts. All hormon­ersättningsbehandling anpassas efter den enskilda personen, till exempel justeras dosen efter det växande barnets ökande vikt. Behandlingen är livslång. En barnendokrinolog ansvarar för behandlingen fram till 18 års ålder. Därefter tar en vuxenendokrinolog över ansvaret för behandlingen.

Sköldkörtelhormon och vid behov binjurehormonet kortisol ges i form av tabletter och tillväxt­hormon i form av injektioner. Könshormoner tillförs från åldern för pubertetsstart i form av plåster, gel, tabletter eller injektioner. Mikropenis behandlas med testosteron under cirka 3 månader under första levnadsåret. Brist på prolaktin behöver såvitt känt för närvarande (2024) inte ersättas.

Om man vid akut sjukdom eller olycksfall inte kan svälja tabletter kan injektion av kortisol ges. I samband med att diagnosen fastställs får berörda personer och deras familjer läkemedel och sprutor samt undervisning i att ge injektioner. Personer med LHX3-syndromet får även ett kort att bära med sig som innehåller uppgifter om sjukdomen och behovet av kortisol vid infektioner, operationer och andra uttalade kroppsliga påfrestningar. En markering om risken för kortisolbrist bör finnas i journalen.

Hörsel

En audiolog (hörselläkare) undersöker barnets hörsel och hörselhabiliteringen hjälper till att prova ut hörhjälpmedel. Det finns bra diagnostiska metoder för att göra detta även för nyfödda. Tidig diagnos och behandling av hörselnedsättningen är viktigt för att barnet ska få så bra hörsel som möjligt med hjälpmedel och för att den kognitiva och sociala utvecklingen inte ska påverkas negativt. Vid medfödd hörselnedsättning bör hörselnedsättningen vara diagnostiserad före 2–3 månaders ålder, och barnet få hörhjälpmedel vid senast 3–6 månaders ålder. Familjen bör också få hörselpedagogiskt stöd, det vill säga undervisning om hur de i vardagen kan ge barnet stimulans för att i någon mån kompensera för hörselnedsättningen så snart en hörselnedsättning misstänks eller konstateras.

Hos barn med grav hörselnedsättning övervägs operation med insättning av cochleaimplantat från 5–6 månaders ålder. Cochleaimplantatet består av en liten dator (talprocessor) som placeras bakom örat och ett implantat som opereras in under huden, också bakom örat. Implantatet omvandlar ljud till kodade elektriska impulser. Signalerna överförs via elektriska impulser till hörselnerven med hjälp av en elektrod som sätts in i snäckan, varvid hjärnan tolkar dem som ljud. Innan cochleaimplantatet kan användas programmeras processorn individuellt för varje användare.

Hörhjälpmedel och hörselhabilitering behövs hela livet. Personer med LHX3-syndromet som har en hörselnedsättning behöver kontakt med hörselvården. Hörselvården ansvarar för rehabilitering, habilitering, tolktjänst och teknisk service för personer med hörselproblematik. Habiliteringen består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om hörselnedsättningen och pedagogisk vägledning samt samtalsstöd.

Eftersom hörselnedsättningen vid LHX3-syndromet kan förvärras är det viktigt att följa barnets hörsel noga under hela uppväxten. Även barn som har haft normalt resultat vid den hörsel¬reflexundersökning som görs av nyfödda bör följas för att en eventuell hörselförsämring ska upptäckas så tidigt som möjligt. För mer information om hörseltestet, se Hörseltest OAE på nyfödd.

Vuxna med hörselnedsättning bör kontakta vården vid en eventuell hörselförsämring.

Skelett och rygg

Ryggen kontrolleras regelbundet av en barnendokrinläkare under uppväxten. Vid behov remitteras barnet till en ryggortoped. Vanligen görs upprepade röntgenundersökningar med intervall som anpassas efter barnets individuella utveckling. Skolios kan behandlas med korsett, men ibland behövs operation.

Den nedsatta nackrörligheten består livet ut och kan inte behandlas.

Inför operation under narkos måste narkosläkaren vara medveten om nackkotornas särskilda anatomi hos personer med sjukdomen och att de har nedsatt förmåga att böja nacken bakåt. Det kan vara svårt att föra in ett rör i luftstrupen för att underlätta andningen under operationen och risken för skador på nackkotorna och/eller ryggmärgen måste beaktas.

Beteende

Vid misstanke om neuropsykiatrisk funktionsnedsättning görs en neuropsykiatrisk utredning. Utredningen kan behöva upprepas under barnets uppväxt.

För barn med grav hörselnedsättning är det viktigt att en sådan utredning görs i samarbete med personer med erfarenhet av neuropsykiatrisk utredning av barn med hörselnedsättning, då det ibland kan vara svårt att skilja autistiska symtom från kommunikationssvårigheter orsakade av hörselnedsättningen.

Uppföljning

Även i vuxen ålder behövs individuellt anpassad ersättningsbehandling med hypofyshormoner samt hörselhjälpmedel och hörselhabilitering. Personer med syndromet behöver fortsatt uppföljning av specialister inom vuxensjukvården, exempelvis endokrinolog, audiolog och ortoped samt vid behov andra specialister. Det finns ännu inga publikationer om vuxna personer med diagnosen, varför särskild uppmärksamhet behöver ägnas åt eventuella hälsoproblem från andra organsystem som kan tillkomma med stigande ålder.

Graviditet

Bristen på hypofyshormoner påverkar fertiliteten. Kvinnor och män med barnönskan behöver därför kontakt med en fertilitetsmottagning.

Brist på hypofyshormoner hos fostret påverkar inte graviditeten, men risken för överburenhet ökar. Förlossningen kan därför behöva startas med läkemedel om den inte sätter i gång av sig själv i rätt tid. Barnen föds oftare än andra barn med sätet först. Det nyfödda barnet har vanligen normal längd och vikt.

Samhällsstöd

Det är viktigt med individuella anpassningar i förskolan, skolan, arbetslivet och på fritiden.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Forskning om LHX3-syndromet bedrivs vid Norrlands universitetssjukhus i Umeå. Ett pågående forskningsprojekt kartlägger hörsel och balans vid syndromet. Kontaktperson är dr Åsa Kjellgren.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: Non-acquired combined pituitary hormone deficiency-sensorineural hearing loss-spine abnormalities syndrome.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: Combined pituitary hormone deficiency.

Resurser

Kunskap och erfarenhet om LHX3-syndromet och resurser för diagnostik finns vid klinikerna för barn- och ungdomsmedicin, vuxenendokrinologi, audiologi samt klinisk genetik vid Norrlands universitetssjukhus, Umeå. Diagnostik av brist på hypofyshormoner samt av hörselnedsättning hos nyfödda kan ske vid alla universitetssjukhus och ofta även vid barnmedicinska kliniker.

Nationell högspecialiserad vård (NHV) är komplex och sällan förekommande vård som bedrivs vid ett fåtal enheter i landet med tillstånd från Socialstyrelsen. Syftet är att säkerställa tillgången till likvärdig och högkvalitativ vård. För mer information, se Nationell högspecialiserad vård.

• Behandling av barn med cochleaimplantat utförs vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm, se Behandling av barn med cochleaimplantat.

LHX3-syndromet ingår i nätverket Endo-ERN för sällsynta endokrina tillstånd.

Pedagogiska resurser

Arbetsmarknadsresurser

På arbetsförmedlingen finns särskilda enheter för arbetsinriktad rehabilitering för personer med hörselnedsättning och dövhet, se arbetsförmedlingen.se/funktionsnedsättning.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på allmänna frågor om LHX3-syndromet:

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med LHX3-syndromet i Sverige, men generell kunskap finns hos följande organisationer:

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: Non-acquired combined pituitary hormone deficiency-sensorineural hearing loss-spine abnormalities syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Det finns ett nätverk för personer med LHX3-syndromet och deras anhöriga. De kan svara på frågor och ge råd. Kontakta Mona Sjöström för mer information, e-post mona.sjostrom@sallsyntadiagnoser.se, tantmona54@gmail.com.

Karolinska Universitetssjukhuset har information på sin webbplats om det hörseltest (OAE) alla nyfödda barn erbjuds i Sverige, se karolinska.se/OAE.

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: LHX3, CPHD3
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: Non-acquired combined pituitary hormone deficiency-sensorineural hearing loss-spine abnormalities syndrome.

Litteratur

Bonfig W, Krude H, Schmidt H. A novel mutation of LHX3 is associated with combined pituitary hormone deficiency including ACTH deficiency, sensorineural hearing loss, and short neck – a case report and review of the literature. Eur J Pediatr 2011; 170: 1017–1021. https://doi.org/10.1007/s00431-011-1393-x

Colvin SC, Malik RE, Showalter AD, Sloop KW, Rhodes SJ. Model of pediatric pituitary hormone deficiency separates the endocrine and neural functions of the LHX3 transcription factor in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 173–178. https://doi.org/10.1073/pnas.1009501108

Ellsworth BS, Butts DL, Camper SA. Mechanisms underlying pituitary hypoplasia and failed cell specification in Lhx3-deficient mice. Dev Biol 2008; 313: 118–129. https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2007.10.006

Hunter CS, Malik RE, Witzmann FA, Rhodes SJ. LHX3 interacts with inhibitor of histone acetyltransferase complex subunits LANP and TAF-1β to modulate pituitary gene regulation. PLoS One 2013; 8: e68898. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0068898

Kriström B, Zdunek AM, Rydh A, Jonsson H, Sehlin P, Escher SA. A novel mutation in the LHX3 gene is responsible for combined pituitary hormone deficiency, hearing impairment and vertebral malformations. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1154–1161 https://doi.org/10.1210/jc.2008-0325

Mullen RD, Colvin SC, Hunter CS, Savage JJ, Walvoord EC, Bhangoo AP et al. Roles of the LHX3 and LHX4 LIM-homeodomain factors in pituitary development. Mol Cell Endocrinol 2007; 265–266: 190–195. https://doi.org/10.1016/j.mce.2006.12.019

Netchine I, Sobrier M-L, Krude H, Schnabel D, Maghnie M, Marcos E et al. Mutations in LHX3 result in a new syndrome revealed by combined pituitary hormone deficiency. Nat Genet 2000; 25: 182–186. https://doi.org/10.1038/76041

Park S, Mullen RD, Rhodes SJ. Cell-specific actions of a human LHX3 gene enhancer during pituitary and spinal cord development. Mol Endocrinol 2013; 27: 2013–2027. https://doi.org/10.1210/me.2013-1161

Pfaeffle RW, Savage JJ, Hunter CS, Palme C, Ahlmann M, Kumar P et al. Four novel mutations of the LHX3 gene cause combined pituitary hormone deficiencies with or without limited neck rotation. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1909–1919. https://doi.org/10.1210/jc.2006-2177

Rajab A, Kelberman D, de Castro SC, Biebermann H, Shaikh H, Pearce K et al. Novel mutations in LHX3 are associated with hypopituitarism and sensorineural hearing loss. Hum Mol Genet 2008; 17: 2150–2159. https://doi.org/10.1093/hmg/ddn114

Ramzan K, Bin-Abbas B, Al-Jomaa L, Allam R, Al-Owain M, Imtiaz F. Two novel LHX3 mutations in patients with combined pituitary hormone deficiency including cervical rigidity and sensorineural hearing loss. BMC Endocr Disord 2017; 17: 17. https://doi.org/10.1186/s12902-017-0164-8

de Rienzo F, Mellone S, Bellone S, Babu D, Fusco I, Prodam F et al. Italian Study Group on Genetics of CPHD. Frequency of genetic defects in combined pituitary hormone deficiency: a systematic review and analysis of a multicentre Italian cohort. Clin Endocrinol (Oxf) 2015; 83: 849–860. https://doi.org/10.1111/cen.12849

Sobrier M-L, Attié-Bitach T, Netchine I, Encha-Razavi F, Vekemans M, Amselem S. Pathophysiology of syndromic combined pituitary hormone deficiency due to a LHX3 defect in light of LHX3 and LHX4 expression during early human development. Gene Expr Patterns 2004; 5: 279–284. https://doi.org/10.1016/j.modgep.2004.07.003

Soyoung Park, Rachel D Mullen, Simon J Rhodes. Cell-specific actions of a human LHX3 gene enhancer during pituitary and spinal cord development. Mol Endocrinol 2013; 27: 2013–2027. https://doi.org/10.1210/me.2013-1161

Voorbij AMWY, Meij BP, van Bruggen LWL, Grinwis GCM, Stassen QEM, Kooistra HM. Atlanto-axial malformation and instability in dogs with pituitary dwarfism due to an LHX3 mutation. J Vet Intern Med 2015; 1: 207–213. https://doi.org/10.1111/jvim.12523

Xu M, Xie X, Dong X, Liang G, Gan L.Generation and characterization of Lhx3 GFP reporter knockin and Lhx3 IoxP conditional knockout mice. Genesis 2018; 56: e23098. https://doi.org/10.1002/dvg.23098

Zhadanov A B, Bertuzzi S, Taira M, Dawid I B, Westphal H. Expression pattern of the murine LIM class homeobox gene Lhx3 in subsets of neural and neuroendocrine tissues. Dev Dyn 1995; 202: 354–364. https://doi.org/10.1002/aja.1002020405

Zhadanov A B, Copeland N G, Gilbert D J, Jenkins N A, Westphal H. Genomic structure and chromosomal localization of the mouse LIM/homeobox gene Lhx3. Genomics 1995; 27: 27–32. https://doi.org/10.1006/geno.1995.1004

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit textunderlaget är docent och överläkare Berit Kriström, Institutionen för klinisk vetenskap/pediatrik, Umeå Universitet, Umeå och Barn- och ungdomsmedicinska kliniken, Norrlands universitetssjukhus, Umeå, i samarbete med övriga resurspersoner vid Norrlands universitetssjukhus, Umeå.